Dinamikus Posztoperatív Trendek a Szövődmények Korai Észlelésére Gastrointestinalis Műtétek Után (DYNAMIC-GI)

1. BEVEZETÉS

   1.1 Háttér és indoklás A posztoperatív szövődmények a gastrointestinalis (GI) műtéten átesett betegek körülbelül 10-35%-ában fordulnak elő, és növekedett morbiditással, meghosszabbított kórházi tartózkodással, újrabetegezéssel és mortalitással járnak. A szövődmények, mint például a sebhelyi fertőzés, intraabdominalis gyűlem vagy anastomosisi inszufficiens korai felismerése elengedhetetlen a szeptikus állapotba, multiorgán elégtelenségbe és kedvezőtlen hosszú távú kimenetelekbe való átmenet megelőzésére.

   A rutin klinikai gyakorlatban a posztoperatív megfigyelés a klinikai értékelésre, a laboratóriumi gyulladásos markerekre és a képalkotó vizsgálatokra támaszkodik, a képalkotást általában második szintű vizsgálatként alkalmazzák. A gyulladásos biomarkerek, mint például a fehérvérsejtszám, a C-reaktív protein (CRP) és a prokalcitonin (PCT) széles körben használatosak posztoperatív szövődmények szurrogát indikátoraiként.

   Azonban a posztoperatív felépülés egy dinamikus, időfüggő folyamat, amelyet egy kezdeti gyulladásos válasz jellemez, majd fokozatos feloldódás következik. Az elvárt pályától való eltérések, mint például a fennmaradás, másodlagos emelkedés vagy a különböző paraméterek közötti összhangtalanság, előfordulhatnak önkorlátozó posztoperatív lefolyású betegekben, de a klinikailag nyilvánvaló szövődményeket is megelőzhetik napokkal. Ennek eredményeként az izolált abnormális értékek vagy átmeneti emelkedések lehetnek benignus posztoperatív fiziológia vagy a kóros fejlődés korai jelei, ami a posztoperatív fázisban történő értelmezést alapvetően kihívássá teszi.

   Emellett a posztoperatív gyulladásos markerek értelmezésében rejlő bizonytalanság gyakran befolyásolja az antimikrobiális gyógyszerelést. Az empirikus kezdés vagy a hosszabbított folytatás gyakori a nem specifikus gyulladásos válaszok jelenlétében, még igazolt fertőzés hiányában is. Ez a gyakorlat hozzájárul az antimikrobiális túlhasználathoz, a költségek növekedéséhez és az antimikrobiális rezisztencia kialakulásához. A posztoperatív gyulladásos markerek pálya-alapú értelmezése tehát nemcsak a korai szövődményészlelés javítását szolgálhatja, hanem racionálisabb antimikrobiális felügyeletet is támogathat azáltal, hogy azonosítja azokat a betegeket, akiknél az antibiotikum-terápia biztonságosan csökkenthető.

   A legtöbb meglévő tanulmány előre meghatározott posztoperatív időpontokon statikus határértékekre fókuszál, nem pedig a kombinált fiziológiai és gyulladásos markerek longitudinális fejlődésére. Következésképpen korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a klinikusok útmutatására a posztoperatív paraméterek általános pályájának értelmezésében és a fiziológiás posztoperatív gyulladás elkülönítésében a korán kialakuló szövődményektől. Ez a bizonytalanság közvetlenül befolyásolja a második szintű diagnosztikai vizsgálatokra való feljebbvitel megfelelő időzítésére vonatkozó döntéseket.

   Ezért a posztoperatív felépülés átfogó, pálya-alapú értékelésére van szükség, amely idővel integrálja a rutinszerűen gyűjtött fiziológiai és laboratóriumi markereket, hogy javítsa a korai kockázati rétegezést és a klinikai döntéshozatalt. A DYNAMIC-GI tanulmány ezt a kielégítetlen igényt kívánja kielégíteni a posztoperatív fiziológiai és gyulladásos paraméterek időbeli fejlődésének és kapcsolatuknak a GI műtét utáni posztoperatív szövődményekkel való szisztematikus elemzésével.

   1.2 Tanulmány hipotézise

   A tanulmány azt feltételezi, hogy a GI műtét utáni posztoperatív szövődmények a fiziológiai és gyulladásos markerek abnormális időbeli pályáival állnak kapcsolatban. Konkrétan:

   • A szövődménymentes posztoperatív lefolyású betegek koherens, önkorlátozó felépülési pályákat mutatnak, összhangban a fiziológiás posztoperatív gyulladással.
   • A posztoperatív szövődményeket kialakító betegek ezen paraméterek fennmaradó, nem feloldódó vagy másodlagosan emelkedő pályáit mutatják.

   Ezen eltérések mértékének és a különböző paraméterek közötti koherencia értékelése korábbi és klinikailag értelmesebb jeleket nyújthat a posztoperatív szövődményekről, javítva a fiziológiás posztoperatív válaszok és a korán kialakuló szövődmények közötti megkülönböztetést.

   1.3 Célkitűzések Elsődleges célkitűzés: olyan specifikus pályaminták azonosítása, amelyek lehetővé teszik a gastrointestinalis (GI) műtét utáni posztoperatív fertőző szövődmények korai előrejelzését, amelyek intervenciós beavatkozást vagy újraoperációt igényelnek.

   Másodlagos célkitűzések

   • Az egyes markerek relatív megbízhatóságának és a különböző markerekombinációk közötti konzisztens vagy összhangtalan emelkedések hozzáadott értékének felmérése.
   • Annak feltárása, hogy a gyulladásos markerek posztoperatív pályamintái kapcsolatban állnak-e a posztoperatív antibiotikum-terápia megkezdésével, folytatásával vagy csökkentésével.
   • Prediktív modellek fejlesztése pályaminták alapján a posztoperatív fertőző szövődmények korai észlelésére.

   • Annak feltárása, hogy a pályaminták eltérnek-e a következők szerint:

     • Különböző sebészi beavatkozások
     • Elektív versus sürgős műtét
     • Nyitott versus minimálisan invazív sebészi megközelítések

2. TANULMÁNYTERVEZÉS

   A DYNAMIC-GI tanulmány egy multicentrikus, prospektív, pillanatfelvételes megfigyelő kohorszvizsgálat. Nem alkalmaznak kísérleti beavatkozást. Minden adat a rutin perioperatív klinikai ellátásból származik. Nem történik változás a posztoperatív kezelésben. Ez a tervezés magas megvalósíthatóságot, minimális etikai terhet és erős külső érvényességet biztosít.

3. MÓDSZEREK: RÉSZVÉTVELŐK, BEAVATKOZÁSOK ÉS KIMENETELEK

3.1. Tanulmányi helyszín

A tanulmány széles körű résztvevő központokat fog magába foglalni, mint például:

• Akadémiai vagy közösségi referencia kórházak
• Regionális és általános kórházak A résztvevő központok eltérhetnek a sebészi volumenben, esetkeverékben és posztoperatív ellátási utakban, szándékosan tükrözve a valóságos klinikai heterogenitást.

A jogosult beavatkozások magukba foglalják az elektív vagy sürgős nagyobb GI sebészetet általános érzéstelenítés alatt, magasabb korai posztoperatív szövődményi kockázattal, ideértve:

• Felső GI traktus (nyelőcső, gyomor, duodenum)
• Hepatopancreato-biliáris sebészet
• Vékonybél- és kolorektális sebészet A helyi érzéstelenítés alatt végzett sebészi beavatkozások, beleértve a lágyrész beavatkozásokat, proktológiai intervenciókat, hasfali sebészetet, hiatushernia-rekonstrukciót, exploratív laparotómiát vagy adheziolysist bélreszekció hiányában, nem kerülnek figyelembevételre. További információért lásd az A függeléket.

3.2 Jogosultsági kritériumok

Bevonási kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év
• Elektív vagy sürgős nagyobb GI sebészet
• Posztoperatív klinikai adatok és legalább három posztoperatív gyulladásos marker mérés rendelkezésre állása a pályaminták azonosításához

Kizárási kritériumok:

• Posztoperatív monitorozás nélküli beavatkozások
• Halál a műtét után 24 órán belül
• Kulcsfontosságú posztoperatív klinikai vagy laboratóriumi adatok hiánya

3.3 Beavatkozások Nincs. Ez egy tisztán megfigyelő tanulmány.

3.4 Kimenetelek Elsődleges kimenetel: Posztoperatív fertőző szövődmények előfordulása 90 napon belül, definíció szerint bármely fertőző szövődmény Clavien-Dindo fokozat > III.

Másodlagos kimenetelek:

• Mély vagy felszíni sebhelyi fertőzés
• Újraoperáció
• Intenzív osztályos újrabetegezés
• 30 és 90 napos mortalitás
• Kórházi tartózkodás időtartama
• Kórházi újrabetegezés

3.5. Érdeklődési változó Klinikai paraméterek (Napi preoperatív - POD 0-tól a kilépésig, ha elérhető)

• Vérnyomás (systolés, diastolés, átlag)
• Szívfrekvencia
• Testhőmérséklet
• Vizeletkibocsátás Laboratóriumi paraméterek (Napi preoperatív - POD 0-tól a kilépésig, ha elérhető)
• Fehérvérsejtszám
• Neutrofil szám
• Lymphocyt szám
• Neutrofil/lymphocyt arány
• Thrombocyt szám
• INR
• C-reaktív protein
• Prokalcitonin
• Szerum kreatinin
• Szerum teljes bilirubin
• Szerum amyláz
• Szerum lipáz
• Szerum laktát

3.6. Részvételi idővonal A résztvevők 3 hónapos időszak alatt kerülnek felvételre. A szövődményeket a beavatkozást követő 90 napig rögzítik.

3.7. Mintanagyság Nincs szükség formális hipotézisvezérelt mintanagyság-számításra. Azonban, mivel az elsődleges kimenetel nagyobb posztoperatív szövődmények (Clavien-Dindo > II), a kohorsz méretét úgy tervezték, hogy biztosítsa a pálya-alapú modellezéshez elegendő számú kimeneteli eseményt. Feltételezve egy körülbelül 10-15%-os nagyobb szövődményi arányt, egy 1000-1500 betegből álló minta várhatóan 100-225 nagyobb szövődményt eredményez, ami elegendőnek kell lennie a multivariábilis és longitudinális elemzésekhez.

A kimeneteli események száma megfelelőnek tekinthető a pálya-alapú elemzések támogatásához, beleértve a vegyes hatású modelleket és a multivariábilis regressziós kereteket, miközben korlátozza a modell túlillesztésének kockázatát és biztosítja a posztoperatív marker pályák és klinikai kimenetelek közötti kapcsolatok stabil becslését. A tervezett mintanagyság várhatóan lehetővé teszi az exploratív alcsoport-elemzéseket is sebészi megközelítés, műtét sürgőssége és beavatkozás típusa szerint, miközben fenntartja a megfelelő statisztikai pontosságot.

3.8 Statisztikai elemzés Az alapvonali demográfiai, klinikai és sebészi jellemzők leíró statisztikákkal lesznek összefoglalva. A folytonos változókat átlag és szórás vagy medián és interkvartilis tartomány formájában jelentik, megfelelően az eloszlásuk alapján. A kategorikus változókat abszolút gyakoriságok és százalékok formájában mutatják be. A becslésekhez 95%-os konfidencia intervallumokat biztosítanak a statisztikai pontosság kvantifikálására.

Az elsődleges kimenetel a fertőző posztoperatív szövődmények előfordulása 90 napon belül, definíció szerint Clavien-Dindo fokozat ≥ II. A másodlagos kimenetelek magukba foglalják a specifikus posztoperatív szövődményeket, újraintervenciókat, intenzív osztályos újrabetegezést, mortalitást és tartózkodási időt.

A posztoperatív 0. naptól a 7. napig naponta gyűjtött posztoperatív fiziológiai és laboratóriumi paraméterek longitudinális mérőszámokként kerülnek elemzésre. Ezen paraméterek időbeli pályáit vegyes hatású regressziós modellekkel modellezik, betegszintű véletlen hatásokat beépítve a betegen belüli időbeli korreláció figyelembevételére. Az időt rugalmasan modellezik, vagy kategorikus posztoperatív nap indikátorokat vagy folytonos függvényeket használva, a modell illeszkedése és értelmezhetősége alapján. Mind lineáris, mind nemlineáris trendeket feltárnak, ahol megfelelő.

A marker pályák és az elsődleges kimenetel közötti kapcsolatokat idő és kimeneteli állapot közötti interakciós tagok beépítésével értékelik, lehetővé téve az időbeli minták összehasonlítását szövődményes és szövődménymentes betegek között. A multivariábilis modellek klinikailag releváns alapvonali kovariánsokkal korrigálnak, beleértve az életkort, nemet, ASA pontszámot, műtét típusát, sürgősséget (elektív versus sürgős) és sebészi megközelítést, amelyeket a priori választanak ki klinikai relevancia alapján, nem automatizált kiválasztási eljárások alapján.

A másodlagos elemzésekhez hasonló modellezési stratégiákat alkalmaznak specifikus szövődményekre, mint például sebhelyi fertőzés, intraabdominalis szövődmények és újraoperáció szükségessége. Az idő-esemény kimeneteleket, ahol releváns, túlélési módszerekkel elemzik, beleértve Cox arányos kockázati modelleket, időben változó kovariánsok figyelembevételével, ahol megfelelő.

Az exploratív elemzések értékelik a különböző gyulladásos markerek közötti konkordanciát és diszkordanciát több pálya együttes modellezésével és annak értékelésével, hogy a kombinált minták javított megkülönböztetést nyújtanak-e az egyedi markerekhez képest. További exploratív elemzések feltárják a marker pályák és a posztoperatív antibiotikum megkezdés, folytatás vagy csökkentés közötti kapcsolatot.

A hiányzó adatok mértékét és mintázatait leírják. Az elemzések elsősorban a likelihood-alapú vegyes hatású modellekre támaszkodnak, amelyek érvényes következtetést nyújtanak a véletlenszerűen hiányzó feltételezés mellett. Érzékenységi elemzéseket többes imputációval végezhetnek, ha a hiányzó adatok mértéke jelentős. Jelentős hiány esetén a kovariánsokban vagy más, az elsődleges tanulmányi kimenetelekkel közvetlenül nem kapcsolatos változókban a többes imputációt szintén figyelembe veszik.

Minden statisztikai teszt kétoldali lesz, 0,05 névleges szignifikanciaszinttel. A tanulmány exploratív jellege miatt nem alkalmaznak formális többszörös tesztelési korrekciót, és az eredményeket megfelelő óvatossággal értelmezik. A statisztikai elemzéseket Stata (16-os vagy újabb verzió) és R (4.2.0 vagy újabb verzió) segítségével végzik.

3.9 Felvétel A DYNAMIC-GI projekt felvétele folyamatos lesz a teljes időtartama alatt, sebészeket, akadémiai közösségeket és potenciális érdekelt feleket célozva meg. A tanulmányt jelenleg a Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES) támogatja.

A megfelelő résztvevői bevonás elérésének stratégiái magukba foglalják a rendszeres hírleveleket, frissítéseket és promóciót közösségi médián, valamint nemzeti és nemzetközi konferenciákon keresztül.

4 MÓDSZEREK: ADATGYŰJTÉS, KEZELÉS ÉS ELEMZÉS

4.1 Adatgyűjtési módszerek A felvétel időtartama 2026. szeptember 1-től 2026. november 30-ig lesz. Az értékelések sémája a tanulmányban részt vevő központ szokásos módszereit követi. Az alapvonalon gyűjtött klinikai információkat a résztvevő központok rutin gyakorlata szerint rögzítik a GI sebészeten áteső betegeknél. Az alapvonalon gyűjtött változók közé tartoznak a B függelékben felsoroltak.

4.2 Adatkezelés A DYNAMIC-GI tanulmány adatait a vizsgálók egy elektronikus adatrögzítő űrlap (eCRF) segítségével gyűjtik, amely a REDCap környezetben épül fel. A REDCap úgy tervezték, hogy megfeleljen a Jó Klinikai Gyakorlat (GCP) irányelveknek és az International Council for Harmonisation (ICH) követelményeinek, biztosítva a szabályozási szabványok betartását. Minden helyi vizsgáló felelős az egyes tanulmányba bevont betegek adatainak egy REDCap online űrlapba való beviteléért.

Személyes betegazonosító adatokat (név, születési dátum, cím, telefonszám stb.) nem rögzítenek. Ehelyett egy progresszív azonosító kódot használnak. Epidemiológiai, klinikai és kezeléssel kapcsolatos adatokat gyűjtenek az eCRF-ben, amely egy biztonságos rendszeren keresztül érhető el. Az eCRF-hez való hivatkozást minden résztvevő központ megnevezett kapcsolattartójához (Helyi Vezető) küldik el, biztosítva, hogy ne kerüljenek át betegazonosító adatok.

5. ETIKA A tanulmány nem intervenciós és kizárólag rutinszerűen gyűjtött klinikai adatokon alapul. Az Általános Adatvédelmi Rendelet (GDPR), az International Council for Harmonisation - Jó Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) elvei, a Helsinki Nyilatkozat és a nemzeti szabályozások szerint fogják végrehajtani. Az etikai bizottsági engedélyt a koordináló központban szereznek meg, helyi engedéllyel vagy értesítéssel a résztvevő központokban, ahogyan szükséges.

Írásbeli tájékoztatott beleegyezést szereznek minden részt vevő betegtől az adatgyűjtés előtt, kivéve, ha a helyi Etikai Bizottság vagy Intézményi Felülvizsgáló Bizottság (IRB) mentességet ad a megfigyelő tanulmányokra vonatkozó nemzeti szabályozásoknak megfelelően. A betegek világos információkat kapnak a tanulmány céljáról, a gyűjtött adatok természetéről, az adatvédelmi intézkedésekről és a beleegyezésük bármikori visszavonásának jogáról anélkül, hogy ez befolyásolná a klinikai ellátásukat.

A szerzőség az ICMJE ajánlásait követi, minden részt vevő központ elismerésével.