Dynamické pooperační trendy pro včasné odhalení komplikací po gastrointestinální chirurgii (DYNAMIC-GI)

1. ÚVOD

   1.1 Pozadí a odůvodnění Pooperační komplikace se vyskytují přibližně u 10–35 % pacientů podstupujících gastrointestinální (GI) chirurgii a jsou spojeny se zvýšenou morbiditou, prodlouženým pobytem v nemocnici, readmisemi a mortalitou. Včasné rozpoznání komplikací, jako je infekce operační rány, nitrobřišní kolekce nebo anastomotický únik, je zásadní pro prevenci progrese do sepse, multiorgánového selhání a nepříznivých dlouhodobých výsledků.

   Pooperační sledování v rutinní klinické praxi se spoléhá na klinické hodnocení, laboratorní zánětlivé markery a zobrazovací vyšetření, přičemž zobrazovací metody jsou obvykle rezervovány jako vyšetření druhé úrovně. Zánětlivé biomarkery, jako je počet bílých krvinek, C-reaktivní protein (CRP) a prokalcitonin (PCT), jsou široce používány jako náhradní ukazatele pooperačních komplikací.

   Pooperační zotavení je však dynamický, časově závislý proces, charakterizovaný počáteční zánětlivou odpovědí následovanou postupným odezněním. Odchylky od této očekávané trajektorie, jako je přetrvávání, sekundární vzestupy nebo nesourodé trendy napříč různými parametry, se mohou vyskytnout u pacientů s samovolně odeznívajícím pooperačním průběhem, ale mohou také předcházet klinicky zjevné komplikace o několik dní. Výsledkem je, že izolované abnormální hodnoty nebo přechodné zvýšení mohou představovat buď benigní pooperační fyziologii, nebo časné signály patologického vývoje, což činí interpretaci v bezprostřední pooperační fázi inherentně náročnou.

   Nejistota v interpretaci pooperačních zánětlivých markerů navíc často ovlivňuje předepisování antimikrobiální léčby. Empirické zahájení nebo prodloužené pokračování antibiotik je běžné v přítomnosti nespecifických zánětlivých odpovědí, dokonce i při absenci potvrzené infekce. Tato praxe přispívá k nadužívání antimikrobiálních látek, zvýšeným nákladům a antimikrobiální rezistenci. Interpretace pooperačních zánětlivých markerů založená na trajektorii tedy může nejen zlepšit včasnou detekci komplikací, ale také podpořit racionálnější správu antimikrobiální léčby identifikací pacientů, u kterých by mohla být antibiotická terapie bezpečně deeskalována.

   Většina stávajících studií se zaměřuje na statické mezní hodnoty v předem definovaných pooperačních časových bodech spíše než na longitudinální vývoj kombinovaných fyziologických a zánětlivých markerů. V důsledku toho existují omezené důkazy, které by kliniky vedly při interpretaci celkové trajektorie pooperačních parametrů a při rozlišování fyziologického pooperačního zánětu od časně se vyvíjejících komplikací. Tato nejistota přímo ovlivňuje rozhodnutí ohledně vhodného načasování eskalace na diagnostická vyšetření druhé úrovně.

   Proto je pro zlepšení časné stratifikace rizika a klinického rozhodování zapotřebí komplexní hodnocení pooperačního zotavení založené na trajektorii, které integruje rutinně sbírané fyziologické a laboratorní markery v čase. Studie DYNAMIC-GI byla navržena tak, aby řešila tuto nenaplněnou potřebu systematickou analýzou časového vývoje pooperačních fyziologických a zánětlivých parametrů a jejich asociace s pooperačními komplikacemi po GI chirurgii.

   1.2 Studie hypotéza

   Studie předpokládá, že pooperační komplikace po GI chirurgii jsou spojeny s abnormálními časovými trajektoriemi fyziologických a zánětlivých markerů. Konkrétně:

   • Pacienti s nekomplikovaným pooperačním průběhem vykazují koherentní, samovolně odeznívající trajektorie zotavení, v souladu s fyziologickým pooperačním zánětem.
   • Pacienti, u kterých se vyvinou pooperační komplikace, vykazují přetrvávající, neodeznívající nebo sekundárně stoupající trajektorie těchto parametrů.

   Hodnocení rozsahu těchto odchylek a koherence mezi různými parametry může poskytnout dřívější a klinicky smysluplnější signály pooperačních komplikací, čímž se zlepší rozlišení mezi fyziologickými pooperačními odpověďmi a časně se vyvíjejícími komplikacemi.

   1.3 Cíle Primární cíl: identifikovat specifické vzorce trajektorií, které by mohly umožnit časnou predikci pooperačních infekčních komplikací po gastrointestinální (GI) chirurgii vyžadující intervenční výkony nebo reoperaci.

   Sekundární cíle

   • Posoudit relativní spolehlivost jednotlivých markerů a přidanou hodnotu konzistentních nebo nesourodých elevací napříč různými kombinacemi markerů.
   • Prozkoumat, zda jsou vzorce trajektorií zánětlivých markerů po operaci spojeny se zahájením, pokračováním nebo deeskalací pooperační antibiotické terapie.
   • Vyvinout prediktivní modely založené na vzorcích trajektorií pro včasnou detekci pooperačních infekčních komplikací.

   • Prozkoumat, zda se vzorce trajektorií liší podle:

     • Různých chirurgických zákroků
     • Elektivní versus urgentní chirurgie
     • Otevřený versus minimálně invazivní chirurgický přístup

2. STUDIJNÍ DESIGN

   Studie DYNAMIC-GI je multicentrická, prospektivní, observační kohortová studie snímku. Nebude aplikována žádná experimentální intervence. Všechna data pocházejí z rutinní perioperativní klinické péče. Nedojde k žádným změnám v pooperačním managementu. Tento design zajišťuje vysokou proveditelnost, minimální etickou zátěž a silnou externí validitu.

3. METODIKA: ÚČASTNÍCI, INTERVENCE A VÝSLEDKY

3.1. Studijní prostředí

Studie zahrne široké spektrum participujících center, jako jsou:

• Akademické nebo komunitní referenční nemocnice
• Regionální a všeobecné nemocnice Participující centra se mohou lišit v chirurgickém objemu, skladbě případů a pooperačních péčových cestách, což záměrně odráží reálnou klinickou heterogenitu.

Způsobilé výkony budou zahrnovat velkou elektivní nebo urgentní GI chirurgii v celkové anestezii, s vyšším rizikem časných pooperačních komplikací, zahrnující:

• Horní GI trakt (jícen, žaludek, dvanáctník)
• Hepato-pankreato-biliární chirurgii
• Chirurgii tenkého střeva a kolorekta Chirurgické výkony v lokální anestezii, včetně výkonů na měkkých tkáních, proktologických intervencí, chirurgie břišní stěny, hiátové plastiky, exploratorní laparotomie nebo adheziolýzy bez resekce střeva, nebudou považovány za způsobilé k zařazení. Další informace viz Příloha A.

3.2 Kritéria způsobilosti

Inkluzní kritéria:

• Věk ≥ 18 let
• Elektivní nebo urgentní velká GI chirurgie
• Dostupnost pooperačních klinických dat a alespoň tří pooperačních měření zánětlivých markerů umožňujících identifikaci vzorců trajektorií

Exkluzní kritéria:

• Výkony bez pooperačního monitorování
• Úmrtí do 24 hodin po operaci
• Absence klíčových pooperačních klinických nebo laboratorních dat

3.3 Intervence Žádné. Toto je čistě observační studie.

3.4 Výsledky Primární výsledek: Výskyt pooperačních infekčních komplikací do 90 dnů, definovaných jako jakákoli infekční komplikace stupně Clavien-Dindo > III.

Sekundární výsledky:

• Hluboká nebo povrchová infekce operační rány
• Reoperace
• Přeřazení na JIP
• 30- a 90denní mortalita
• Délka hospitalizace
• Readmise do nemocnice

3.5. Zájmové proměnné Klinické parametry (denně preoperativně - POD 0 do propuštění, pokud jsou k dispozici)

• Krevní tlak (systolický, diastolický, střední)
• Srdeční frekvence
• Tělesná teplota
• Diuréza Laboratorní parametry (denně preoperativně - POD 0 do propuštění, pokud jsou k dispozici)
• Počet bílých krvinek
• Počet neutrofilů
• Počet lymfocytů
• Poměr neutrofilů k lymfocytům
• Počet trombocytů
• INR
• C-reaktivní protein
• Prokalcitonin
• Kreatinin v séru
• Celkový bilirubin v séru
• Amyláza v séru
• Lipáza v séru
• Laktát v séru

3.6. Časový harmonogram účastníků Účastníci budou rekrutováni po dobu 3 měsíců. Komplikace budou zaznamenávány až do 90 dnů po zákroku.

3.7. Velikost vzorku Není vyžadován formální výpočet velikosti vzorku založený na hypotéze. Protože však primárním výsledkem jsou závažné pooperační komplikace (Clavien-Dindo > II), je velikost kohorty plánována tak, aby zajistila dostatečný počet výsledných událostí pro modelování založené na trajektorii. Za předpokladu míry závažných komplikací přibližně 10–15 % by vzorek 1 000–1 500 pacientů měl poskytnout 100–225 závažných komplikací, což by mělo být dostatečné pro multivariabilní a longitudinální analýzy.

Počet výsledných událostí je považován za dostatečný pro podporu analýz založených na trajektorii, včetně modelů smíšených efektů a multivariabilních regresních rámců, přičemž se omezuje riziko přeučení modelu a zajišťuje stabilní odhad asociací mezi pooperačními trajektoriemi markerů a klinickými výsledky. Plánovaná velikost vzorku by také měla umožnit exploratorní podskupinové analýzy podle chirurgického přístupu, urgency operace a typu výkonu, při zachování dostatečné statistické přesnosti.

3.8 Statistická analýza Demografické, klinické a chirurgické charakteristiky na vstupu budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Spojité proměnné budou uvedeny jako průměr a směrodatná odchylka nebo medián a interkvartilové rozpětí, podle jejich distribuce. Kategorické proměnné budou prezentovány jako absolutní četnosti a procenta. Pro odhady budou poskytnuty 95% intervaly spolehlivosti pro kvantifikaci statistické přesnosti.

Primárním výsledkem je výskyt infekčních pooperačních komplikací do 90 dnů, definovaných jako stupeň Clavien-Dindo ≥ II. Sekundární výsledky zahrnují specifické pooperační komplikace, reintervence, readmise na JIP, mortalitu a délku pobytu.

Pooperační fyziologické a laboratorní parametry sbírané denně od pooperačního dne 0 do dne 7 budou analyzovány jako longitudinální měření. Časové trajektorie těchto parametrů budou modelovány pomocí regresních modelů smíšených efektů, které zahrnují náhodné efekty na úrovni pacienta, aby se zohlednila korelace v čase u jednoho subjektu. Čas bude modelován flexibilně, pomocí kategoriálních indikátorů pooperačního dne nebo spojitých funkcí, v závislosti na shodě modelu a interpretovatelnosti. Budou prozkoumány lineární i nelineární trendy, kde je to vhodné.

Asociace mezi trajektoriemi markerů a primárním výsledkem budou hodnoceny zahrnutím interakčních členů mezi časem a stavem výsledku, což umožní porovnání časových vzorců mezi pacienty s a bez pooperačních komplikací. Multivariabilní modely budou upraveny o klinicky relevantní základní kovariáty, včetně věku, pohlaví, ASA skóre, typu operace, urgency (elektivní versus urgentní) a chirurgického přístupu, vybraných apriori na základě klinické relevance spíše než automatizovaných výběrových postupů.

Pro sekundární analýzy budou použity podobné modelovací strategie pro specifické komplikace, jako je infekce operační rány, nitrobřišní komplikace a potřeba reoperace. Výsledky do události, pokud jsou relevantní, budou analyzovány pomocí metod přežívání, včetně Coxových modelů proporcionálních rizik, s časově proměnnými kovariátami, pokud je to vhodné.

Exploratorní analýzy posoudí shodu a neshodu mezi různými zánětlivými markery společným modelováním více trajektorií a vyhodnocením, zda kombinované vzorce poskytují lepší diskriminaci ve srovnání s jednotlivými markery. Další exploratorní analýzy prozkoumají asociaci mezi trajektoriemi markerů a zahájením, pokračováním nebo deeskalací pooperační antibiotické léčby.

Rozsah a vzorce chybějících dat budou popsány. Analýzy se budou primárně spoléhat na modely smíšených efektů založené na věrohodnosti, které poskytují platnou inferenci za předpokladu náhodného chybění. Citlivostní analýzy s použitím násobného imputování mohou být provedeny, pokud je rozsah chybějících dat významný. V případech významného chybění v kovariátách nebo jiných proměnných přímo nesouvisejících s primárními studijními výsledky bude také zvažována násobná imputace.

Všechny statistické testy budou oboustranné s nominální hladinou významnosti 0,05. Vzhledem k exploratorní povaze studie nebude aplikována žádná formální úprava pro mnohonásobné testování a výsledky budou interpretovány s patřičnou opatrností. Statistické analýzy budou provedeny pomocí Stata (verze 16 nebo novější) a R (verze 4.2.0 nebo novější).

3.9 Rekrutace Rekrutace do projektu DYNAMIC-GI bude probíhat po celou dobu jeho trvání a bude zaměřena na chirurgy, akademickou komunitu a potenciální zainteresované strany. Studie je v současné době podporována Spolupracující aliancí pro výzkum a vzdělávání v chirurgii (CARES).

Strategie k dosažení adekvátního počtu účastníků budou zahrnovat pravidelné zpravodaje, aktualizace a propagaci prostřednictvím sociálních médií, stejně jako národních a mezinárodních konferencí.

4 METODIKA: SBĚR DAT, SPRÁVA A ANALÝZA

4.1 Metody sběru dat Doba zápisu bude od 1. září 2026 do 30. listopadu 2026. Schéma hodnocení bude následovat standardní metody centra účastnícího se studie. Klinické informace shromážděné na vstupu budou zaznamenány v souladu s rutinní praxí v participujících centrech pro pacienty podstupující GI chirurgii. Proměnné shromážděné na vstupu budou zahrnovat ty uvedené v Příloze B.

4.2 Správa dat Data pro studii DYNAMIC-GI budou shromažďována vyšetřovateli pomocí elektronického formuláře pro sběr dat (eCRF) vytvořeného v prostředí REDCap. REDCap je navržen tak, aby vyhovoval pokynům správné klinické praxe (GCP) a Mezinárodní radě pro harmonizaci (ICH), čímž zajišťuje dodržování regulačních standardů. Každý lokální vyšetřovatel bude odpovědný za zadání dat do online formuláře REDCap pro každého pacienta zařazeného do studie.

Osobní data umožňující identifikaci pacienta (jméno, datum narození, adresa, telefonní číslo atd.) nebudou zaznamenána. Místo toho bude použit progresivní identifikační kód. Epidemiologická, klinická a léčbou související data budou shromažďována v eCRF, ke kterému lze přistupovat prostřednictvím zabezpečeného systému. Odkaz na eCRF bude odeslán určené kontaktní osobě (lokálnímu vedoucímu) v každém participujícím centru, čímž se zajistí, že nebudou přenášena žádná data umožňující identifikaci pacienta.

5. ETIKA Studie je neintervenční a je založena výhradně na rutinně shromažďovaných klinických datech. Bude prováděna v souladu s Obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR), zásadami Mezinárodní rady pro harmonizaci - správné klinické praxe (ICH-GCP), Helsinskou deklarací a národními předpisy. Schválení etickou komisí bude získáno v koordinačním centru, s lokálním schválením nebo oznámením podle požadavků v participujících centrech.

Písemný informovaný souhlas bude získán od všech účastnících se pacientů před sběrem dat, pokud místní etická komise nebo institucionální revizní komise (IRB) neudělí výjimku v souladu s národními předpisy pro observační studie. Pacienti obdrží jasné informace o účelu studie, povaze shromažďovaných dat, opatřeních na ochranu dat a jejich právě odvolat souhlas kdykoli bez ovlivnění jejich klinické péče.

Autorská práva budou následovat doporučení ICMJE s uznáním všech participujících center.