Dynamiske postoperative trender for tidlig oppdagelse av komplikasjoner etter gastrointestinal kirurgi (DYNAMIC-GI)

1. INNLEDNING

   1.1 Bakgrunn og rasjonale Postoperative komplikasjoner forekommer hos omtrent 10-35 % av pasienter som gjennomgår gastrointestinal (GI) kirurgi og er assosiert med økt morbiditet, forlenget sykehusopphold, nyinnleggelser og dødelighet. Tidlig gjenkjenning av komplikasjoner som kirurgisk sårinfeksjon, intra-abdominale samlinger eller anastomoselekkasje er avgjørende for å forhindre progresjon til sepsis, multi-organ svikt og uønskede langsiktige utfall.

   Postoperativ overvåkning i rutinemessig klinisk praksis er avhengig av klinisk vurdering, laboratoriebetente inflammatoriske markører og bildediagnostiske undersøkelser, der bildediagnostikk vanligvis reserveres som en andre-nivå-undersøkelse. Inflammatoriske biomarkører som hvite blodcelleantall, C-reaktivt protein (CRP) og procalcitonin (PCT) er mye brukt som surrogatindikatorer for postoperative komplikasjoner.

   Imidlertid er postoperativ rekonvalesens en dynamisk, tidsavhengig prosess, preget av en innledende inflammatorisk respons etterfulgt av gradvis oppløsning. Avvik fra denne forventede banen, som persistens, sekundære økninger eller diskordante trender på tvers av ulike parametre, kan forekomme hos pasienter med selvlindrende postoperative forløp, men kan også gå forut for klinisk åpenbare komplikasjoner med flere dager. Som et resultat kan isolerte abnorme verdier eller kortvarige økninger enten representere godartet postoperativ fysiologi eller tidlige signaler på patologisk evolusjon, noe som gjør tolkningen i den umiddelbare postoperative fasen iboende utfordrende.

   I tillegg påvirker usikkerhet i tolkningen av postoperative inflammatoriske markører ofte antimikrobiell reseptutskriving. Empirisk start eller forlenget fortsettelse av antibiotika er vanlig i nærvær av ikke-spesifikke inflammatoriske responser, selv i fravær av bekreftet infeksjon. Denne praksisen bidrar til antimikrobiell overforbruk, økte kostnader og antimikrobiell resistens. En banebasert tolkning av postoperative inflammatoriske markører kan derfor ikke bare forbedre tidlig komplikasjonsdeteksjon, men også støtte mer rasjonell antimikrobiell forvaltning ved å identifisere pasienter hos hvem antibiotikabehandling trygt kan trappes ned.

   De fleste eksisterende studier fokuserer på statiske grenseverdier på forhåndsdefinerte postoperative tidspunkter, snarere enn på den longitudinale utviklingen av kombinert fysiologiske og inflammatoriske markører. Følgelig er det begrenset evidens for å veilede klinikere i å tolke den samlede banen til postoperative parametre og i å skille fysiologisk postoperativ inflammasjon fra tidlig utviklende komplikasjoner. Denne usikkerheten påvirker direkte beslutninger angående passende timing for eskalering til andre-nivå-diagnostiske undersøkelser.

   Derfor er en omfattende banebasert evaluering av postoperativ rekonvalesens, som integrerer rutinemessig innsamlede fysiologiske og laboratoriemarkører over tid, nødvendig for å forbedre tidlig risikostratifisering og klinisk beslutningstaking. DYNAMIC-GI-studien ble designet for å adressere dette ubesvarte behovet ved systematisk å analysere den tidsmessige utviklingen av postoperative fysiologiske og inflammatoriske parametre og deres assosiasjon med postoperative komplikasjoner etter GI-kirurgi.

   1.2 Studiehypotese

   Studien antar at postoperative komplikasjoner etter GI-kirurgi er assosiert med unormale tidsmessige baner for fysiologiske og inflammatoriske markører. Spesifikt:

   • Pasienter med et ukomplisert postoperativt forløp viser sammenhengende, selvlindende rekonvalesensbaner, i samsvar med fysiologisk postoperativ inflammasjon.
   • Pasienter som utvikler postoperative komplikasjoner viser persistente, ikke-oppløsende eller sekundært stigende baner av disse parameterne.

   Vurdering av størrelsen på disse avvikene og sammenhengen mellom ulike parametre kan gi tidligere og mer klinisk meningsfulle signaler på postoperative komplikasjoner, og forbedre diskrimineringen mellom fysiologiske postoperative responser og tidlig utviklende komplikasjoner.

   1.3 Mål Primært mål: å identifisere spesifikke banemønstre som kan muliggjøre tidlig prediksjon av postoperative infeksjonskomplikasjoner etter gastrointestinal (GI) kirurgi som krever intervensjonsprosedyrer eller reoperasjon.

   Sekundære mål

   • Å vurdere den relative påliteligheten til individuelle markører og merverdien av konsistente eller diskordante forhøyelser på tvers av ulike kombinasjoner av markører.
   • Å undersøke om postoperative banemønstre av inflammatoriske markører er assosiert med start, fortsettelse eller nedtrapping av postoperativ antibiotikaterapi.
   • Å utvikle prediktive modeller basert på banemønstre for tidlig deteksjon av postoperative infeksjonskomplikasjoner.

   • Å undersøke om banemønstre varierer i henhold til:

     • Ulike kirurgiske inngrep
     • Elektiv versus akutt kirurgi
     • Åpen versus minimalt invasiv kirurgisk tilnærming

2. STUDIEDESIGN

   DYNAMIC-GI-studien er en multikenter, prospektiv, øyeblikksbilde-observasjonskohortstudie. Ingen eksperimentell intervensjon vil bli utført. Alle data stammer fra rutinemessig perioperativ klinisk omsorg. Ingen endringer i postoperativ behandling vil forekomme. Dette designet sikrer høy gjennomførbarhet, minimal etisk belastning og sterk ekstern validitet.

3. METODER: DELTAKERE, INTERVENSJONER OG UTGANGSPUNKTER

3.1. Studiemiljø

Studien vil inkludere et bredt spekter av deltakende sentre, som:

• Akademiske eller kommunale referansesykehus
• Regionale og generelle sykehus Deltakende sentre kan variere i kirurgisk volum, pasientblanding og postoperative omsorgsforløp, med vilje reflekterende reell klinisk heterogenitet.

Kvalifiserte prosedyrer vil inkludere større elektiv eller akutt GI-kirurgi under generell anestesi, med høyere risiko for tidlige postoperative komplikasjoner, involverende:

• Øvre GI-trakten (spiserør, mage, tolvfingertarm)
• Hepato-pankreato-biliær kirurgi
• Tynntarm- og kolorektal kirurgi Kirurgiske prosedyrer under lokalbedøvelse, inkludert bløtvevsprosedyrer, proktologiske inngrep, bukveggskirurgi, hiatusreparasjon, eksplorativ laparotomi eller adhesiolyse i fravær av tarmreseksjon, vil ikke bli vurdert for inkludering. Se Vedlegg A for ytterligere informasjon.

3.2 Inklusjonskriterier

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Elektiv eller akutt større GI-kirurgi
• Tilgjengelighet av postoperative kliniske data og minst tre postoperative målinger av inflammatoriske markører for å muliggjøre identifikasjon av banemønstre

Eksklusjonskriterier:

• Prosedyrer uten postoperativ overvåkning
• Død innen 24 timer etter kirurgi
• Fravær av nøkkel postoperative kliniske eller laboratoriedata

3.3 Intervensjoner Ingen. Dette er en rent observasjonsstudie.

3.4 Utgangspunkter Primært utgangspunkt: Forekomst av postoperative infeksjonskomplikasjoner innen 90 dager, definert som enhver infeksjonskomplikasjon Clavien-Dindo grad > III.

Sekundære utgangspunkter:

• Dyp eller overfladisk kirurgisk sårinfeksjon
• Reoperasjon
• ICU-nyinnleggelse
• 30- og 90-dagers dødelighet
• Lengde på sykehusopphold
• Sykehusnyinnleggelse

3.5. Interessevariabler Kliniske parametere (Daglig preoperativt - POD 0 til utskrivelse når tilgjengelig)

• Blodtrykk (systolisk, diastolisk, middel)
• Puls
• Kroppstemperatur
• Urinproduksjon Laboratorieparametere (Daglig preoperativt - POD 0 til utskrivelse når tilgjengelig)
• Hvite blodcelleantall
• Neutrofilantall
• Lymfocyttantall
• Neutrofil-til-lymfocytt-forhold
• Blodplatelantall
• INR
• C-reaktivt protein
• Procalcitonin
• Serumkreatinin
• Serum totalt bilirubin
• Serumamylase
• Serumlipase
• Serumlaktat

3.6. Deltakertidslinje Deltakere vil bli rekruttert over en 3-måneders periode. Komplikasjoner vil bli registrert opp til 90 dager etter intervensjonen.

3.7. Utvalgsstørrelse Ingen formell hypotese-drevet utvalgsstørrelseberegning er nødvendig. Imidlertid, fordi det primære utgangspunktet er større postoperative komplikasjoner (Clavien-Dindo > II), er kohortstørrelsen planlagt for å sikre et tilstrekkelig antall utfallshendelser for banebasert modellering. Forutsatt en større komplikasjonsrate på omtrent 10-15 %, forventes et utvalg på 1 000-1 500 pasienter å gi 100-225 større komplikasjoner, som bør være tilstrekkelig for multivariable og longitudinale analyser.

Antallet utfallshendelser anses som tilstrekkelig for å støtte banebaserte analyser, inkludert blandede effektmodeller og multivariable regresjonsrammeverk, samtidig som risikoen for overtilpasning av modellen begrenses og stabil estimering av assosiasjoner mellom postoperative markørbaner og kliniske utfall sikres. Den planlagte utvalgsstørrelsen forventes også å muliggjøre eksplorative undergruppanalyser etter kirurgisk tilnærming, kirurgiets hastighet og prosedyretype, samtidig som tilstrekkelig statistisk presisjon opprettholdes.

3.8 Statistisk analyse Basislinje demografiske, kliniske og kirurgiske egenskaper vil bli oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk. Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som gjennomsnitt og standardavvik eller median og interkvartilområde, etter behov, basert på deres distribusjon. Kategoriske variabler vil bli presentert som absolutte frekvenser og prosenter. For estimater vil 95 % konfidensintervaller bli gitt for å kvantifisere statistisk presisjon.

Det primære utgangspunktet er forekomsten av infeksiøse postoperative komplikasjoner innen 90 dager, definert som Clavien-Dindo grad ≥ II. Sekundære utgangspunkter inkluderer spesifikke postoperative komplikasjoner, reintervensjoner, ICU-nyinnleggelse, dødelighet og oppholdslengde.

Postoperative fysiologiske og laboratorieparametere samlet daglig fra postoperativ dag 0 til dag 7 vil bli analysert som longitudinale mål. Tidsmessige baner av disse parameterne vil bli modellert ved bruk av blandede effektregresjonsmodeller, inkorporerende pasientnivå tilfeldige effekter for å ta hensyn til innenfor-subjekt korrelasjon over tid. Tid vil bli modellert fleksibelt, ved bruk av enten kategoriske postoperativ dag indikatorer eller kontinuerlige funksjoner, avhengig av modelltilpasning og tolkbarhet. Både lineære og ikke-lineære trender vil bli utforsket der det er passende.

Assosiasjoner mellom markørbaner og det primære utgangspunktet vil bli vurdert ved å inkludere interaksjonsledd mellom tid og utfallsstatus, noe som muliggjør sammenligning av tidsmessige mønstre mellom pasienter med og uten postoperative komplikasjoner. Multivariable modeller vil justere for klinisk relevante basislinje kovariater, inkludert alder, kjønn, ASA-score, type kirurgi, hastighet (elektiv versus akutt) og kirurgisk tilnærming, valgt a priori basert på klinisk relevans snarere enn automatiserte utvalgsprosedyrer.

For sekundære analyser vil lignende modelleringsstrategier bli brukt på spesifikke komplikasjoner som kirurgisk sårinfeksjon, intra-abdominale komplikasjoner og behov for reoperasjon. Tid-til-hendelse utfall, der relevant, vil bli analysert ved bruk av overlevelsesmetoder, inkludert Cox proporsjonal faremodeller, med tidsvarierende kovariater vurdert når det er passende.

Eksplorative analyser vil vurdere konkordans og diskordans mellom ulike inflammatoriske markører ved felles modellering av multiple baner og evaluere om kombinert mønstre gir forbedret diskriminering sammenlignet med enkeltmarkører. Ytterligere eksplorative analyser vil undersøke assosiasjonen mellom markørbaner og postoperativ antibiotikastart, fortsettelse eller nedtrapping.

Omfanget og mønstrene for manglende data vil bli beskrevet. Analyser vil primært stole på sannsynlighetsbaserte blandede effektmodeller, som gir gyldig inferens under antagelsen om manglende-tilfeldig. Sensitivitetsanalyser ved bruk av multiple imputering kan bli utført hvis omfanget av manglende data er betydelig. I tilfeller av betydelig manglende data i kovariater eller andre variabler ikke direkte relatert til de primære studieutfallene, vil multiple imputering også bli vurdert.

Alle statistiske tester vil være tosidige, med et nominelt signifikansnivå på 0,05. Gitt studiens eksplorative natur, vil ingen formell flertestjustering bli brukt, og resultater vil bli tolket med passende forsiktighet. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av Stata (versjon 16 eller senere) og R (versjon 4.2.0 eller senere).

3.9 Rekruttering Rekruttering for DYNAMIC-GI-prosjektet vil være kontinuerlig gjennom dets varighet, rettet mot kirurger, akademiske miljøer og potensielle interessenter. Studien er for tiden støttet av Collaborative Alliance for Research and Education in Surgery (CARES).

Strategier for å oppnå tilstrekkelig deltakerinnmelding vil inkludere regelmessige nyhetsbrev, oppdateringer og promotering gjennom sosiale medier, samt nasjonale og internasjonale konferanser.

4 METODER: DATAINNSAMLING, ADMINISTRERING OG ANALYSE

4.1 Datainnsamlingsmetoder Varigheten av innmelding vil være fra 1. september 2026 til 30. november 2026. Opplegget for evalueringene vil følge standardmetodene til sentrene som deltar i studien. Klinisk informasjon samlet ved basislinje vil bli registrert i samsvar med rutinemessig praksis ved deltakende sentre for pasienter som gjennomgår GI-kirurgi. Variablene samlet ved basislinje vil inkludere de som er oppført i Vedlegg B.

4.2 Dataadministrering Data for DYNAMIC-GI-studien vil bli samlet av forskere ved bruk av et elektronisk datainnsamlingsskjema (eCRF) bygget innenfor REDCap-miljøet. REDCap er designet for å overholde retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og International Council for Harmonisation (ICH), noe som sikrer overholdelse av regulatoriske standarder. Hver lokal forsker vil være ansvarlig for å legge inn data i et REDCap online-skjema for hver pasient inkludert i studien.

Personlige pasientidentifiserende data (navn, fødselsdato, adresse, telefonnummer, etc.) vil ikke bli registrert. I stedet vil en progressiv identifikasjonskode bli brukt. Epidemiologiske, kliniske og behandlingsrelaterte data vil bli samlet i eCRF, som kan tilgås gjennom et sikkert system. En lenke til eCRF vil bli sendt til en utpekt kontaktperson (Local Lead) ved hvert deltakende senter, noe som sikrer at ingen pasientidentifiserende data overføres.

5. ETIKK Studien er ikke-intervensjonell og basert utelukkende på rutinemessig innsamlede kliniske data. Den vil bli utført i samsvar med General Data Protection Regulation (GDPR), International Council for Harmonisation - Good Clinical Practice (ICH-GCP) prinsipper, Helsinkideklarasjonen og nasjonale forskrifter. Etikkkomitégodkjenning vil bli innhentet ved det koordinerende senteret, med lokal godkjenning eller varsling etter behov ved deltakende sentre.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakende pasienter før datainnsamling, med mindre fritak er gitt av den lokale etikkkomiteen eller Institutional Review Board (IRB) i samsvar med nasjonale forskrifter for observasjonsstudier. Pasienter vil motta klar informasjon angående studiens formål, arten av data samlet, databeskyttelsestiltak og deres rett til å trekke samtykke når som helst uten å påvirke deres kliniske omsorg.

Forfatterskap vil følge ICMJE-anbefalinger, med anerkjennelse av alle deltakende sentre.