循環腫瘍（ct）HPV DNAプロファイリングを用いたHPV陽性中咽頭癌におけるリスク適応療法（ReACT 2.0）

対象基準：

• 参加者は、組織学的または細胞学的に確認された、2017年のアメリカがん委員会（AJCC）第8版ステージングで定義されるステージI、II、またはIIIのHPV関連中咽頭（舌根または扁桃）扁平上皮癌を有していること。HPV関連疾患で原発不明（cT0）の参加者も対象となる。

  • 先行手術を受けた参加者は、術後病理学的所見により補助療法の必要性が認められる場合、登録が許可される。
  • 白金系薬剤を用いた先行導入化学療法を受けた参加者は、治療担当研究者の判断により、導入療法に対する臨床的または放射線学的完全奏効に満たない場合、対象となる。
  • 局所再発疾患を有する参加者は、根治的または治癒を目的とした治療を完了し、以下の基準3.1、6eを満たす場合、対象となる。
• HPV状態は、組織生検または細胞診サンプルで以下のいずれかにより確認されていること：（a）p16の免疫組織化学染色で発現率≧70%、および/または（b）高リスクサブタイプ16、18、31、33、または35のDNA検査（PCRまたはISH）。
• PD-L1 CPS検査用の腫瘍組織が利用可能であること。
• インフォームドコンセント時に18歳以上であること。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが≦1であること。

• 以下のいずれかで定義される中間または高リスクHPV陽性疾患：

  • ベースライン時点でTTMV-HPV DNAスコア＞200、かつ治療4～5週目までに95％以上の減少が認められない場合
  • 治療前ベースライン時点でTTMV-HPV DNAが検出限界以下または低値（≦200）であり、臨床的または病理学的T3-4またはN2-3疾患を有する場合
  • HPVサブタイプ18、31、33、または35が既知であること（ただし、cT1-2N0の参加者は除外）
  • 治療担当研究者の判断により、既知のN3疾患または固定頸部リンパ節を有する場合
  • 根治的または治癒を目的とした治療完了から6週間以降に、臨床的または放射線学的疾患がなく、追加の中間治療を受けていない状態で、既知の検出可能なTTMV-HPV DNAを有するあらゆるステージの疾患

• 参加者は、以下に概説する補助免疫療法を受けるのに十分な臓器および骨髄機能を有していること：

  • 好中球絶対数（ANC）≧1,500/μL
  • 血小板＞100,000/μL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/L^a
  • クレアチニン、または測定または算出^bされたクレアチニンクリアランス（GFRもクレアチニンまたはCrClの代わりに使用可）≦1.5×ULN、またはクレアチニンレベル＞1.5×施設ULNの参加者では≧30mL/min
  • 総ビリルビン≦1.5×ULN、または総ビリルビンレベル＞1.5×ULNの参加者では直接ビリルビン≦ULN
  • AST（SGOT）およびALT（SGPT）≦2.5×ULN（肝転移を有する参加者は≦5×ULN）
  • 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦1.5×ULN（ただし、参加者が抗凝固療法を受けている場合は、PTまたはaPTTが抗凝固薬の使用目的の治療域内である限り可）
  • 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思があること。
  • 参加者または妊娠可能な人は、治療開始72時間以内に陰性の血清または尿妊娠検査（最低感度25IU/Lまたは同等のHCG単位）を受けていること。注：避妊要件はCTFGガイドラインに準拠すること。ペムブロリズマブの使用において、妊娠可能な人に対する高度に効果的な避妊方法の使用基準は、最終投与後120日間（5半減期）である。研究介入後の授乳回避は、少なくとも5半減期または120日間である。

除外基準：

• AJCC 2017第8版ステージIV（M1、転移性）疾患を有する参加者。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 抗PD-1、抗PD-L1、またはその他の刺激的または共抑制的T細胞受容体治療による事前治療を受けている場合。
• 症状を伴ううっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併存疾患を有する場合。
• ペムブロリズマブ初回投与30日前に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けている場合。
• 免疫不全の診断がある、またはペムブロリズマブ初回投与7日前に慢性全身性コルチコステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10mgを超える用量）またはその他の免疫抑制療法を受けている場合。
• 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患を有する場合（例：疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）。補充療法（例：レボチロキシン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療とは見なされず、許可される。同種組織/固形臓器移植の既往歴を有する参加者は除外される。
• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の既往歴、または現在の肺炎/間質性肺疾患を有する場合。
• 全身療法を必要とする活動性感染症を有する場合。
• 制御されていないヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の既往歴を有する場合。HIV検査は、地方保健当局が義務付けない限り不要である。十分に制御されているとは、通常、スクリーニング時点でCD4+T細胞数≧350細胞/mm3であり、スクリーニング時点で確認されたHIV RNAレベルが50未満またはLLOQ（検出限界未満）であり、スクリーニング前少なくとも12週間維持されていることを指す（使用可能な現地検査による）。
• B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性と定義）の既知の既往歴、または既知の活動性C型肝炎ウイルス感染（HCV RNA[定性]が検出される場合と定義）を有する場合。注：B型肝炎およびC型肝炎の検査は、地方保健当局が義務付けない限り不要である。
• 進行中または積極的治療を必要とする既知の追加悪性腫瘍を有する場合。例外：皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌で根治的治療が行われたもの、上皮内頸癌、および積極的監視で管理されている低リスク前立腺腺癌を含む。別の悪性腫瘍の既往歴があり、寛解状態で活動性疾患の証拠がなく、再発の可能性が低いと考えられる場合（スポンサー研究者との協議による）は許可される。
• ALT（SGPT）=アラニンアミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）；AST（SGOT）=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）；GFR=糸球体濾過率；ULN=正常上限。

^a基準は、エリスロポエチン依存性なく、過去2週間内に濃厚赤血球（pRBC）輸血を受けていない状態で満たされていること。

^bクレアチニンクリアランス（CrCl）は施設基準に従って算出すること。