Terapia Adaptada al Riesgo en Cáncer Orofaringeo VPH-positivo mediante Perfilado de ADN de Tumor Circulante (ct) del VPH (ReACT 2.0)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma de células escamosas orofaríngeo (base de la lengua o amígdalas) asociado al VPH, estadio I, II o III, confirmado histológica o citológicamente, según la estadificación de la 8.ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) de 2017. Son elegibles los participantes con enfermedad asociada al VPH de origen primario desconocido (cT0).

  • Se permite la inscripción de participantes que se sometan a cirugía inicial si su patología postoperatoria requiere que reciban terapia adyuvante.
  • Los participantes que reciban quimioterapia de inducción inicial basada en platino son elegibles si tienen menos de una respuesta clínica o radiológica completa a la inducción, según el criterio del/los investigador/es tratante/s.
  • Los participantes con enfermedad locorregional recurrente son elegibles si completaron un tratamiento definitivo o con intención curativa y cumplen los criterios 3.1, 6e a continuación.
• El estado del VPH debe confirmarse en una biopsia de tejido o muestra citológica mediante cualquiera de los siguientes métodos: (a) tinción inmunohistoquímica para p16 con expresión ≥70%, y/o (b) prueba de ADN (PCR o ISH) para subtipos de alto riesgo 16, 18, 31, 33 o 35.
• Disponibilidad de tejido tumoral para la prueba de CPS de PD-L1.
• Edad de 18 años o más en el momento del consentimiento informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Enfermedad VPH+ de riesgo intermedio o alto definida por cualquiera de los siguientes:

  • Puntuación de ADN de VPH-TTMV >200 en el basal y falta de aclaramiento >95% en la semana 4-5 del tratamiento.
  • ADN de VPH-TTMV indetectable o bajo (≤200) en el basal antes del tratamiento, con enfermedad clínica o patológica T3-4 o N2-3.
  • Subtipo de VPH conocido 18, 31, 33 o 35 (excepto participantes cT1-2N0).
  • Enfermedad N3 conocida o ganglios cervicales fijos, según el criterio del/los investigador/es tratante/s.
  • Cualquier estadio de enfermedad con ADN de VPH-TTMV detectable conocido 6 semanas o más después de completar la terapia definitiva o con intención curativa, sin enfermedad clínica o radiográfica y sin terapia adicional intermedia administrada.

• Los participantes deben tener una función orgánica y medular adecuada para recibir inmunoterapia adyuvante, como se describe a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL.
  • Plaquetas > 100.000/µL.
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La.
  • Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado b (también puede usarse la TFG en lugar de la creatinina o el CrCl) ≤1,5 × LSN O ≥30 mL/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.
  • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas).
  • Relación internacional normalizada (RIN) O Tiempo de protrombina (TP) Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante reciba terapia anticoagulante, siempre que el TP o TTPa esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Los participantes o personas con potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) en las 72 horas previas al inicio de la terapia. Nota: Los requisitos de anticoncepción deben ajustarse a las directrices del CTFG. El estándar de pembrolizumab para el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces para personas con potencial de procrear es de 120 días (5 vidas medias) después de la última dosis. La abstinencia de la lactancia materna tras la intervención del estudio es de al menos 5 vidas medias o 120 días.

Criterios de exclusión:

• Participantes con enfermedad en estadio IV (M1, metastásica) según la 8.ª edición del AJCC 2017.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Haber recibido terapia previa con un tratamiento anti-PD-1, anti-PD-L1 u otro tratamiento de receptor de células T coestimulador o coinhibitorio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Haber recibido una vacuna viva o vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis de pembrolizumab.
• Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia crónica con corticosteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis de pembrolizumab.
• Tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., levotiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Se excluyen los participantes con antecedentes de trasplante de tejido/órgano sólido alogénico.
• Tener antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tener neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tener una infección activa que requiera terapia sistémica.
• Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. No se requiere prueba de VIH a menos que la autoridad sanitaria local lo exija. Un buen control suele incluir un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm³ en el momento del cribado y supresión virológica lograda y mantenida, definida como un nivel confirmado de ARN del VIH inferior a 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando la prueba disponible localmente en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado.
• Tener antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]). Nota: no se requiere prueba de hepatitis B y hepatitis C a menos que la autoridad sanitaria local lo exija.
• Tener un tumor maligno adicional conocido que esté progresando o requiera tratamiento activo. Excepciones: incluyen carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que haya recibido terapia potencialmente curativa, cáncer cervical in situ y adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo manejado con vigilancia activa. Se permiten antecedentes de otro tumor maligno separado en remisión sin evidencia de enfermedad activa si se considera que la probabilidad de recurrencia es baja (en consulta con el investigador-patrocinador).
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.

a Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas.

b El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.