Risico-aangepaste therapie bij HPV-positief orofaryngeaal carcinoom met behulp van circulerend tumor (ct) HPV-DNA-profiel (ReACT 2.0)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd, stadium I, II of III, HPV-geassocieerd orofarynx (tongbasis of tonsil) plaveiselcelcarcinoom hebben, zoals gedefinieerd door de American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e editie stadiering uit 2017. Deelnemers met HPV-geassocieerde ziekte van onbekende primaire oorsprong (cT0) komen in aanmerking.

  • Deelnemers die eerst een operatie ondergaan, mogen deelnemen als hun postoperatieve pathologie vereist dat ze adjuvante therapie krijgen.
  • Deelnemers die eerst inductiechemotherapie ondergaan met platinumbased therapie komen in aanmerking als ze minder dan een volledige klinische of radiologische respons op inductie hebben, zoals beoordeeld door de behandelende onderzoeker(s).
  • Deelnemers met lokaalregionaal recidiverende ziekte komen in aanmerking als ze een definitieve of curatieve behandeling hebben voltooid en voldoen aan criteria 3.1, 6e hieronder.
• HPV-status moet worden bevestigd op weefselbiopsie of cytologisch monster door een van de volgende: (a) IHC-kleuring voor p16 met ≥70% expressie, en/of (b) DNA-testen (PCR of ISH) voor hoog-risico subtypes 16, 18, 31, 33 of 35.
• Tumorweefsel beschikbaar voor PD-L1 CPS-testen.
• Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.

• Intermediair of hoog-risico HPV+ ziekte gedefinieerd door een van de volgende:

  • TTMV-HPV DNA-score >200 bij baseline en geen klaring met >95% tegen week 4-5 van behandeling
  • niet detecteerbaar of laag (≤200) TTMV-HPV DNA bij baseline vóór behandeling met klinische of pathologische T3-4 of N2-3 ziekte
  • bekende HPV subtypes 18, 31, 33 of 35 (maar exclusief cT1-2N0 deelnemers)
  • bekende N3 ziekte of vaste halslymfeklieren zoals beoordeeld door de behandelende onderzoeker(s)
  • elk stadium ziekte met bekende detecteerbare TTMV-HPV DNA 6 weken of later na voltooiing van definitieve of curatieve therapie zonder klinische of radiografische ziekte en zonder aanvullende tussenliggende therapie.

• Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben om adjuvante immunotherapie te ontvangen zoals hieronder uiteengezet:

  • Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥1500/µL
  • Bloedplaatjes > 100.000/µL
  • Hemoglobine ≥9.0 g/dL of ≥5.6 mmol/La
  • Creatinine OF Gemeten of berekende b creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1.5 × ULN OF ≥30 mL/min voor deelnemer met creatinineniveaus >1.5 × institutionele ULN
  • Totaal bilirubine ≤1.5 × ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubineniveaus >1.5 × ULN
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1.5 × ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen.
  • Deelnemers of personen met kinderwens moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden HCG) hebben binnen 72 uur vóór aanvang van de therapie. Opmerking: Anticonceptie-eisen moeten voldoen aan CTFG-richtlijnen. De pembrolizumab standaard voor gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden voor POCBP is 120 dagen (5 halfwaardetijden) na de laatste dosis. Afzien van borstvoeding na studie-interventie is ten minste 5 halfwaardetijden of 120 dagen.

Exclusiecriteria:

• Deelnemers met AJCC 2017 8e editie stadium IV (M1, metastatische) ziekte.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Heeft eerdere therapie ontvangen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptorbehandeling.
• Ongereguleerde intercurrente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten beperken.
• Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis pembrolizumab.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdentherapie (in doses hoger dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen van eerste pembrolizumab dosering.
• Heeft actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bijv. levothyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïden vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Deelnemers met een voorgeschiedenis van allogene weefsel/vast orgaantransplantatie zijn uitgesloten.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die steroïden vereiste of heeft huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van ongereguleerde humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Geen HIV-test is vereist tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit. Goed gereguleerd omvat typisch een CD4+ T-celtelling ≥350 cellen/mm3 op het moment van screening en bereikte en gehandhaafde virologische suppressie gedefinieerd als bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) gebruikmakend van de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken vóór screening.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: geen testen voor hepatitis B en hepatitis C is vereist tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende aanvullende maligniteit die vordert of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen: omvatten basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker, en laag-risico prostaatadenocarcinoom die wordt beheerd met actieve surveillance. Een voorgeschiedenis van een andere aparte maligniteit in remissie zonder bewijs van actieve ziekte is toegestaan als de kans op recidief als laag wordt beschouwd (in overleg met de Sponsor-onderzoeker).
• ALT (SGPT)=alanine-aminotransferase (serum glutamine pyruvaat transaminase); AST (SGOT)=aspartaat-aminotransferase (serum glutamine oxaloacetaat transaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

a Criteria moeten worden gehaald zonder erytropoëtine-afhankelijkheid en zonder volbloedtransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken.

b Creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens institutionele standaard.