Risiko-tilpasset terapi i HPV-positiv orofaryngeal cancer ved brug af cirkulerende tumor (ct) HPV DNA-profildannelse (ReACT 2.0)

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet, stadium I, II eller III, HPV-associeret orofaryngeal (tungens basis eller tonsiller) planocellulært karcinom, som defineret af American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017, 8. udgave stadieinddeling. Deltagere med HPV-associeret sygdom af ukendt primær (cT0) er berettigede.

  • Deltagere, der gennemgår primær kirurgi, kan tilmeldes, hvis deres postoperative patologi nødvendiggør, at de modtager adjuvant terapi.
  • Deltagere, der gennemgår primær induktionskemoterapi med platinbaseret terapi, er berettigede, hvis de har mindre end en fuldstændig klinisk eller radiologisk respons på induktion efter behandlende forsker(e)s bedømmelse.
  • Deltagere med lokoregionært recidiv er berettigede, hvis de har afsluttet definitiv eller kurativ behandling og opfylder kriterie 3.1, 6e nedenfor.
• HPV-status skal bekræftes på vævsbiopsi eller cytologisk prøve ved en af følgende: (a) IHC-farvning for p16 med ≥70% ekspression, og/eller (b) DNA-testning (PCR eller ISH) for højrisiko-subtyper 16, 18, 31, 33 eller 35.
• Tumørvæv tilgængeligt til PD-L1 CPS-testning.
• Alder 18 år eller ældre på tidspunktet for informeret samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤1.

• Mellemrisiko eller højrisiko HPV+ sygdom defineret af en af følgende:

  • TTMV-HPV DNA-score >200 ved baseline og manglende clearance med >95% ved uge 4-5 af behandlingen
  • ikke-påviselig eller lav (≤200) TTMV-HPV DNA ved baseline før behandling med klinisk eller patologisk T3-4 eller N2-3 sygdom
  • kendte HPV-subtyper 18, 31, 33 eller 35 (men ekskluderer cT1-2N0-deltagere)
  • kendt N3-sygdom eller fikserede halsknuder efter behandlende forsker(e)s bedømmelse
  • ethvert stadie sygdom med kendt påviselig TTMV-HPV DNA 6 uger eller efter afslutning af definitiv eller kurativ behandling uden klinisk eller radiografisk sygdom og uden yderligere indgribende terapi.

• Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion til at modtage adjuvant immunterapi som angivet nedenfor:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Thrombocytter > 100.000/µL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L^a
  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet^b kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 × ULN ELLER ≥30 mL/min for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
  • Internationaliseret normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 × ULN medmindre deltager modtager antikoagulantbehandling så længe PT eller aPTT er inden for terapeutisk område for antikoagulanters anvendelse
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Deltagere eller personer med barnepotentiale skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før behandlingsstart. Bemærk: Præventionskrav skal overholde CTFG-retningslinjer. Pembrolizumab-standarden for brug af højeffektive præventionsmetoder for POCBP er 120 dage (5 halveringstider) efter sidste dosis. Afholdelse fra amning efter studieintervention er mindst 5 halveringstider eller 120 dage.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere med AJCC 2017 8. udgave stadium IV (M1, metastatisk) sygdom.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Har modtaget tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller en anden stimulerende eller co-hæmmende T-celle receptorbehandling.
• Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, kardial arytmi eller psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende-attenueret vaccine inden for 30 dage før første dosis af pembrolizumab.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk kortikosteroidbehandling (i doser overstigende 10 mg daglig prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immundæmpende behandling inden for 7 dage af første pembrolizumab-dosering.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. levothyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Deltagere med en historie om allogen væv/solid organtransplantation er udelukket.
• Har en historie af (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
• Har en kendt historie af ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-testning er påkrævet medmindre påbudt af lokal sundhedsmyndighed. Godt kontrolleret inkluderer typisk et CD4+ T-celleantal ≥350 celler/mm³ på screenningstidspunktet og opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV-RNA-niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved brug af den lokalt tilgængelige assay på screenningstidspunktet og i mindst 12 uger før screenning.
• Har en kendt historie af hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] påvist) infektion. Bemærk: ingen testning for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet medmindre påbudt af lokal sundhedsmyndighed.
• Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller kræver aktiv behandling. Undtagelser: inkluderer basalcelcarcinom i huden eller planocellulært carcinom i huden, der har gennemgået potentielt kurativ terapi, eller in situ cervikal cancer, og lavrisiko prostatadenocarcinom, der håndteres med aktiv overvågning. En historie af en anden separat malignitet i remission uden tegn på aktiv sygdom er tilladt, hvis risikoen for recidiv anses for lav (i drøftelse med sponsor-forskeren).
• ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serum glutamat pyruvat transaminase); AST (SGOT)=aspartataminotransferase (serum glutamat oxaloacetat transaminase); GFR=glomerulær filtrationsrate; ULN=øvre normalgrænse.

^a Kriterier skal opfyldes uden erytropoietinafhængighed og uden pakket rødt blodcelle (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger.

^b Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.