Thérapie adaptée au risque dans le cancer de l'oropharynx HPV-positif en utilisant le profilage de l'ADN tumoral circulant (ct) HPV (ReACT 2.0)

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent présenter un carcinome épidermoïde oropharyngé (base de la langue ou amygdales) associé au VPH, de stade I, II ou III, confirmé histologiquement ou cytologiquement, tel que défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e édition (2017). Les participants atteints d'une maladie associée au VPH de primitif inconnu (cT0) sont éligibles.

  • Les participants qui subissent une chirurgie initiale sont autorisés à s'inscrire si leur anatomo-pathologie post-opératoire nécessite qu'ils reçoivent un traitement adjuvant.
  • Les participants qui reçoivent une chimiothérapie d'induction initiale à base de platine sont éligibles s'ils présentent une réponse clinique ou radiologique inférieure à une réponse complète à l'induction, selon l'évaluation du(s) investigateur(s) traitant(s).
  • Les participants atteints d'une maladie récidivante locorégionale sont éligibles s'ils ont terminé un traitement à visée définitive ou curative et remplissent les critères 3.1, 6e ci-dessous.
• Le statut VPH doit être confirmé sur une biopsie tissulaire ou un échantillon cytologique par l'une des méthodes suivantes : (a) coloration immunohistochimique pour p16 avec une expression ≥70 %, et/ou (b) test ADN (PCR ou ISH) pour les sous-types à haut risque 16, 18, 31, 33 ou 35.
• Tissu tumoral disponible pour le test PD-L1 CPS.
• Âge de 18 ans ou plus au moment du consentement éclairé.
• État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Maladie VPH+ à risque intermédiaire ou élevé définie par l'un des critères suivants :

  • Score d'ADN TTMV-VPH >200 au départ et échec de la clairance de >95 % à la semaine 4-5 du traitement
  • ADN TTMV-VPH indétectable ou faible (≤200) au départ avant le traitement avec une maladie clinique ou pathologique T3-4 ou N2-3
  • Sous-types VPH connus 18, 31, 33 ou 35 (mais à l'exclusion des participants cT1-2N0)
  • Maladie N3 connue ou adénopathies cervicales fixées selon l'évaluation du(s) investigateur(s) traitant(s)
  • Toute maladie de stade avec ADN TTMV-VPH détectable connu 6 semaines ou plus après la fin d'un traitement à visée définitive ou curative, sans maladie clinique ou radiographique et sans traitement supplémentaire intervenant entre-temps.

• Les participants doivent présenter une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate pour recevoir l'immunothérapie adjuvante comme décrit ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquettes > 100 000/µL
  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L^a
  • Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée^b (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤1,5 × LNS OU ≥30 mL/min pour les participants dont les taux de créatinine sont >1,5 × LNS institutionnel
  • Bilirubine totale ≤1,5 × LNS OU bilirubine directe ≤LNS pour les participants dont les taux de bilirubine totale sont >1,5 × LNS
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2,5 × LNS (≤5 × LNS pour les participants avec métastases hépatiques)
  • Rapport international normalisé (INR) OU Temps de prothrombine (TP) Temps de céphaline activée (TCA) ≤1,5 × LNS sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le TCA est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
  • Les participants ou les personnes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 72 heures précédant le début du traitement. Remarque : Les exigences en matière de contraception doivent être conformes aux lignes directrices du CTFG. La norme pembrolizumab pour l'utilisation de méthodes contraceptives hautement efficaces pour les POCBP est de 120 jours (5 demi-vies) après la dernière dose. L'abstention de l'allaitement après l'intervention de l'étude est d'au moins 5 demi-vies ou 120 jours.

Critères d'exclusion :

• Participants atteints d'une maladie de stade IV (M1, métastatique) selon l'AJCC 2017, 8e édition.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• A reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, ou un autre traitement par récepteur des cellules T stimulant ou co-inhibiteur.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de pembrolizumab.
• Présente un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement systémique chronique par corticostéroïdes (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration de pembrolizumab.
• Présente une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (p. ex. lévothyroxine, insuline, ou traitement de substitution par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé. Les participants ayant des antécédents de greffe de tissu/organe solide allogénique sont exclus.
• Présente des antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou présente une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Présente une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Présente des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée. Aucun test VIH n'est requis sauf obligation de l'autorité sanitaire locale. Un contrôle typique comprend un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥350 cellules/mm³ au moment du dépistage et une suppression virologique atteinte et maintenue, définie comme un taux d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 ou la LLOQ (en dessous de la limite de détection) en utilisant le test localement disponible au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
• Présente des antécédents connus d'hépatite B (définie comme antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme ARN du VHC [qualitatif] détecté). Remarque : aucun test pour l'hépatite B et l'hépatite C n'est requis sauf obligation de l'autorité sanitaire locale.
• Présente une autre malignité connue en progression ou nécessitant un traitement actif. Exceptions : incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ, et l'adénocarcinome prostatique à faible risque pris en charge par surveillance active. Des antécédents d'une autre malignité distincte en rémission sans preuve de maladie active sont autorisés si la probabilité de récidive est considérée comme faible (en discussion avec l'investigateur promoteur).
• ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique) ; AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) ; DFG = débit de filtration glomérulaire ; LNS = limite supérieure de la normale.

^a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines.

^b La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle.