Rizikem adaptovaná terapie u HPV-pozitivního orofaryngeálního karcinomu využívající profilaci cirkulující nádorové (ct) HPV DNA (ReACT 2.0)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený spinocelulární karcinom orofaryngu (kořene jazyka nebo mandlí) asociovaný s HPV ve stadiu I, II nebo III, jak je definováno stagingem podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) z roku 2017. Účastníci s HPV-asociovaným onemocněním neznámého primárního ložiska (cT0) jsou způsobilí.

  • Účastníci, kteří podstoupí primární chirurgický výkon, mohou být zařazeni, pokud jejich pooperační patologie vyžaduje, aby dostávali adjuvantní léčbu.
  • Účastníci, kteří podstoupí primární indukční chemoterapii platinovými léky, jsou způsobilí, pokud mají podle posouzení ošetřujícího lékaře/ů méně než úplnou klinickou nebo radiologickou odpověď na indukci.
  • Účastníci s lokoregionálně recidivujícím onemocněním jsou způsobilí, pokud dokončili definitivní nebo léčbu s kurativním záměrem a splňují níže uvedená kritéria 3.1, 6e.
• Status HPV by měl být potvrzen na tkáňové biopsii nebo cytologickém vzorku některým z následujících způsobů: (a) imunohistochemické barvení na p16 s expresí ≥70 %, a/nebo (b) testování DNA (PCR nebo ISH) na vysoce rizikové podtypy 16, 18, 31, 33 nebo 35.
• Dostupnost nádorové tkáně pro testování PD-L1 CPS.
• Věk 18 let nebo starší v době podepsání informovaného souhlasu.
• Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• HPV+ onemocnění středního nebo vysokého rizika definované kterýmkoli z následujících:

  • Skóre TTMV-HPV DNA >200 výchozí a selhání v poklesu o >95 % do 4.–5. týdne léčby
  • Nedetekovatelná nebo nízká (≤200) TTMV-HPV DNA výchozí před zahájením léčby s klinickým nebo patologickým stadiem T3-4 nebo N2-3
  • Známé podtypy HPV 18, 31, 33 nebo 35 (kromě účastníků s cT1-2N0)
  • Známé onemocnění N3 nebo fixované krční uzliny podle posouzení ošetřujícího lékaře/ů
  • Jakékoli stadium onemocnění se známou detekovatelnou TTMV-HPV DNA 6 týdnů nebo později od dokončení definitivní nebo léčby s kurativním záměrem bez klinického nebo radiografického onemocnění a bez podání další intervenční léčby.

• Účastníci by měli mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně pro přijetí adjuvantní imunoterapie, jak je uvedeno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Trombocyty > 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL nebo ≥5,6 mmol/La
  • Kreatinin NEBO změřená nebo vypočtená b clearance kreatininu (místo kreatininu nebo CrCl lze použít i GFR) ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥30 mL/min u účastníků s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN u účastníků s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN u účastníků s jaterními metastázami)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, za předpokladu, že PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  • Účastníci nebo osoby s potenciálem otěhotnění musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby. Poznámka: Požadavky na antikoncepci by měly být v souladu s pokyny CTFG. Standard pro používání vysoce účinných antikoncepčních metod u POCBP při léčbě pembrolizumabem je 120 dní (5 poločasů) po poslední dávce. Vyhýbání se kojení po studijní intervenci je alespoň 5 poločasů nebo 120 dní.

Vylučovací kritéria:

• Účastníci s onemocněním ve stadiu IV (M1, metastatické) podle AJCC 2017 8. vydání.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo jinou stimulační nebo ko-inhibiční léčbou T-buněčných receptorů.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale ne pouze, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Podání živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou pembrolizumabu.
• Diagnóza imunodeficience nebo přijímání chronické systémové kortikosteroidní terapie (v dávkách přesahujících 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů od první dávky pembrolizumabu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. levotyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Účastníci s anamnézou alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu jsou vyloučeni.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Známá anamnéza nekontrolované infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není vyžadováno, pokud to nevyžaduje místní zdravotní úřad. Dobrá kontrola typicky zahrnuje počet CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm3 v době screeningu a dosažení a udržení virologické suprese definované jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod limitem detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.
• Známá anamnéza hepatitidy B (definované jako reaktivita povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]) nebo známá aktivní infekce virem hepatitidy C (definovaná jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Testování na hepatitidu B a hepatitidu C není vyžadováno, pokud to nevyžaduje místní zdravotní úřad.
• Známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky: zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní léčbu, nebo karcinom děložního hrdla in situ, a nízkorizikový adenokarcinom prostaty vedený aktivním sledováním. Anamnéza jiného samostatného maligního nádoru v remisi bez známek aktivního onemocnění je povolena, pokud je pravděpodobnost recidivy považována za nízkou (po konzultaci s hlavním zkoušejícím).
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvát transamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalacetát transamináza); GFR = glomerulární filtrační rychlost; ULN = horní hranice normálu.

a Kritérium musí být splněno bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze koncentrovaných erytrocytů (pRBC) v posledních 2 týdnech.

b Clearance kreatininu (CrCl) by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.