Terapia Adaptada ao Risco em Cancro Orofaringeo HPV-positivo Usando Perfilagem de ADN de Tumor Circulante (ct) HPV (ReACT 2.0)

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma de células escamosas orofaríngeo (base da língua ou amígdalas) associado ao HPV, estadio I, II ou III, confirmado histológica ou citologicamente, conforme definido pela estadiagem da 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2017. Os participantes com doença associada ao HPV de origem primária desconhecida (cT0) são elegíveis.

  • Os participantes que são submetidos a cirurgia inicial podem ser incluídos se a patologia pós-operatória exigir que recebam terapêutica adjuvante.
  • Os participantes que são submetidos a quimioterapia de indução inicial com terapêutica à base de platina são elegíveis se apresentarem uma resposta clínica ou radiológica inferior à completa à indução, conforme avaliado pelo(s) investigador(es) responsável(is).
  • Os participantes com doença locorregional recorrente são elegíveis se tiverem concluído tratamento definitivo ou com intenção curativa e cumprirem o critério 3.1, 6e abaixo.
• O estado do HPV deve ser confirmado em biópsia de tecido ou amostra citológica por qualquer um dos seguintes métodos: (a) coloração por IHC para p16 com expressão ≥70%, e/ou (b) teste de DNA (PCR ou ISH) para subtipos de alto risco 16, 18, 31, 33 ou 35.
• Tecido tumoral disponível para teste de CPS de PD-L1.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Doença HPV+ de risco intermédio ou elevado definida por qualquer um dos seguintes:

  • Pontuação de DNA TTMV-HPV >200 na linha de base e falha na eliminação >95% até à semana 4-5 de tratamento
  • DNA TTMV-HPV indetetável ou baixo (≤200) na linha de base antes do tratamento, com doença clínica ou patológica T3-4 ou N2-3
  • Subtipo de HPV conhecido 18, 31, 33 ou 35 (excluindo participantes cT1-2N0)
  • Doença N3 conhecida ou gânglios cervicais fixos, conforme avaliado pelo(s) investigador(es) responsável(is)
  • Qualquer estadio de doença com DNA TTMV-HPV detetável conhecido, 6 semanas ou mais após a conclusão de terapêutica definitiva ou com intenção curativa, sem doença clínica ou radiográfica e sem terapêutica interventiva adicional administrada.

• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada para receber imunoterapia adjuvante, conforme delineado abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquetas > 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L a
  • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada b (TFG também pode ser usada em vez de creatinina ou CrCl) ≤1,5 × LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (TGO) e ALT (TGP) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metastização hepática)
  • Razão normalizada internacional (RNI) OU tempo de protrombina (TP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤1,5 × LSN, exceto se o participante estiver a receber terapêutica anticoagulante, desde que o TP ou TTPa esteja dentro da gama terapêutica pretendida para os anticoagulantes
  • Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Os participantes ou pessoas com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (sensibilidade mínima 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 72 horas anteriores ao início da terapêutica. Nota: Os requisitos de contraceção devem estar em conformidade com as diretrizes do CTFG. O padrão do pembrolizumab para o uso de métodos contracetivos altamente eficazes para POCBP é de 120 dias (5 meias-vidas) após a última dose. A abstinência da amamentação após a intervenção do estudo é de pelo menos 5 meias-vidas ou 120 dias.

Critérios de Exclusão:

• Participantes com doença estadio IV (M1, metastática) da 8ª edição do AJCC de 2017.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Ter recebido terapêutica prévia com um anti-PD-1, anti-PD-L1 ou outro tratamento com recetor de células T co-inibitório ou estimulatório.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de pembrolizumab.
• Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar a receber terapêutica crónica sistémica com corticosteroides (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapêutica imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose de pembrolizumab.
• Ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapêutica de substituição (por exemplo, levotiroxina, insulina ou terapêutica de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida. Os participantes com histórico de transplante de tecido/órgão sólido alogénico são excluídos.
• Ter um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infeciosa) que exigiu esteroides ou ter pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Ter uma infeção ativa que exija terapêutica sistémica.
• Ter um histórico conhecido de infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) não controlada. Não é necessário teste de VIH, a menos que exigido pela autoridade de saúde local. Controlo adequado inclui tipicamente uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento do rastreio e supressão virológica alcançada e mantida, definida como nível confirmado de RNA do VIH abaixo de 50 ou do LLOQ (abaixo do limite de deteção) usando o ensaio disponível localmente no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio.
• Ter um histórico conhecido de hepatite B (definida como antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infeção ativa conhecida por vírus da hepatite C (definida como detetado RNA do VHC [qualitativo]). Nota: não é necessário teste para Hepatite B e Hepatite C, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Ter um tumor maligno adicional conhecido que esteja em progressão ou que exija tratamento ativo. Exceções: incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas da pele que tenha sido submetido a terapêutica potencialmente curativa ou cancro cervical in situ, e adenocarcinoma da próstata de baixo risco gerido com vigilância ativa. É permitido um histórico de outro tumor maligno separado em remissão sem evidência de doença ativa se a probabilidade de recorrência for considerada baixa (em discussão com o Investigador-Patrocinador).
• ALT (TGP)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmico pirúvica sérica); AST (TGO)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmico oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN=limite superior do normal.

a Os critérios devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de eritrócitos (pRBC) nas últimas 2 semanas.

b A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.