Risk-adaptiv terapi vid HPV-positiv orofaryngealcancer med cirkulerande tumör-DNA (ct) HPV-DNA-profilering (ReACT 2.0)

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad, stadium I, II eller III, HPV-associerad orofaryngeal (tungbas eller tonsill) skivepitelcancer, enligt definitionen i 2017 American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e upplagan stadiestagning. Deltagare med HPV-associerad sjukdom av okänt ursprung (cT0) är berättigade.

  • Deltagare som genomgår primärkirurgi får delta om deras postoperativa patologi kräver att de får adjuvanterapi.
  • Deltagare som genomgår primär induktionskemoterapi med platina-baserad terapi är berättigade om de har mindre än en fullständig klinisk eller radiologisk respons på induktion enligt bedömning av den behandlande forskaren/forskarna.
  • Deltagare med lokoregionellt återkommande sjukdom är berättigade om de har slutfört definitiv eller kurativ behandling och uppfyller kriterium 3.1, 6e nedan.
• HPV-status ska bekräftas på vävnadsbiopsi eller cytologiskt prov genom något av följande: (a) IHC-färgning för p16 med ≥70 % uttryck, och/eller (b) DNA-testning (PCR eller ISH) för högrisk-subtyperna 16, 18, 31, 33 eller 35.
• Tumörvävnad tillgänglig för PD-L1 CPS-testning.
• Ålder 18 år eller äldre vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.

• Mellanliggande eller högrisk HPV+ sjukdom definierad av något av följande:

  • TTMV-HPV DNA-poäng >200 vid baslinje och misslyckande att rensa med >95 % vid vecka 4–5 av behandling
  • odetekterbar eller låg (≤200) TTMV-HPV DNA vid baslinje före behandling med klinisk eller patologisk T3–4 eller N2–3 sjukdom
  • kända HPV-subtyper 18, 31, 33 eller 35 (men exklusive cT1–2N0-deltagare)
  • känd N3-sjukdom eller fixerade halskörtlar enligt bedömning av den behandlande forskaren/forskarna
  • vilket stadium som helst med känd detekterbar TTMV-HPV DNA 6 veckor eller senare från slutförande av definitiv eller kurativ behandling utan klinisk eller radiografisk sjukdom och utan ytterligare mellanliggande terapi.

• Deltagare bör ha adekvat organ- och märgfunktion för att få adjuvant immunterapi enligt nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Trombocyter >100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L^a
  • Kreatinin ELLER Mätt eller beräknad^b kreatininclearance (GFR kan också användas istället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 × ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
  • Internationaliserat normerat förhållande (INR) ELLER protrombin tid (PT) Aktiverad partiell tromboplastin tid (aPTT) ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantterapi så länge PT eller aPTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia
  • Förmåga att förstå och vilja att signera ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
  • Deltagare eller personer med barnafödande potential måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest (minst känslighet 25 IU/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar före behandlingens start. Obs: Preventivmedelskrav bör följa CTFG-riktlinjer. Pembrolizumab-standarden för användning av mycket effektiva preventivmedel för POCBP är 120 dagar (5 halveringstider) efter sista dosen. Avhållsamhet från amning efter studieintervention är minst 5 halveringstider eller 120 dagar.

Exklusionskriterier:

• Deltagare med AJCC 2017 8:e upplagan stadium IV (M1, metastaserad) sjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Har fått tidigare terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller annan stimulatorisk eller co-inhibitorisk T-cellreceptorbehandling.
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studie krav.
• Har fått ett levande vaccin eller levande-attenuerat vaccin inom 30 dagar före första dosen av pembrolizumab.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk kortikosteroidterapi (i doser överstigande 10 mg dagligen prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar av första pembrolizumab-dosering.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. levotyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binyre- eller hypofysbrist) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten. Deltagare med en historia av allogen vävnad/solid organtransplantat är exkluderade.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av okontrollerad human immunbristvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-testning krävs om inte påbjuden av lokal hälsomyndighet. Välkontrollerad inkluderar typiskt ett CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm³ vid screeningtillfället och uppnådd och bibehållen virologisk undertryckning definierad som bekräftad HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under detektionsgränsen) med den lokalt tillgängliga analysen vid screeningtillfället och under minst 12 veckor före screening.
• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känd aktiv hepatit C virus (definierad som HCV-RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: ingen testning för hepatit B och hepatit C krävs om inte påbjuden av lokal hälsomyndighet.
• Har en känd ytterligare malignitet som är progressiv eller kräver aktiv behandling. Undantag: inkluderar basalcancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt kurativ terapi eller in situ cervikalcancer, och lågrisk prostataadenokarcinom som hanteras med aktiv övervakning. En historia av en annan separat malignitet i remission utan tecken på aktiv sjukdom är tillåten om risken för återfall anses vara låg (i diskussion med sponsor-forskaren).
• ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyruvat transaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra oxaloättiksyra transaminas); GFR=glomerulär filtrationshastighet; ULN=övre normalgräns.

^a Kriteriet måste uppfyllas utan erytropoetindependent och utan paketerade röda blodkroppar (pRBC) transfusion inom de senaste 2 veckorna.

^b Kreatininclearance (CrCl) bör beräknas enligt institutionell standard.