Terapia dostosowana do ryzyka w raku jamy ustnej i gardła z dodatnim HPV z wykorzystaniem profilowania krążącego HPV DNA nowotworu (ct) (ReACT 2.0)

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego, w stadium I, II lub III, HPV-związanego płaskonabłonkowego raka ustnej części gardła (nasady języka lub migdałków), zgodnie z definicją 2017 American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. wydanie klasyfikacji stadium. Uczestnicy z chorobą związaną z HPV o nieznanym pierwotnym ognisku (cT0) są uprawnieni.

  • Uczestnicy, którzy przeszli wstępną operację, mogą zostać włączeni, jeśli ich patologia pooperacyjna wymaga, aby otrzymali terapię uzupełniającą.
  • Uczestnicy, którzy przeszli wstępną chemioterapię indukcyjną z terapią opartą na platynie, są uprawnieni, jeśli mają mniej niż całkowitą odpowiedź kliniczną lub radiologiczną na indukcję, ocenioną przez leczącego badacza(-ów).
  • Uczestnicy z miejscowo-regionalną chorobą nawrotową są uprawnieni, jeśli ukończyli leczenie ostateczne lub w intencji wyleczenia i spełniają kryteria 3.1, 6e poniżej.
• Status HPV powinien być potwierdzony na biopsji tkanki lub próbce cytologicznej za pomocą jednej z następujących metod: (a) barwienie immunohistochemiczne na p16 z ekspresją ≥70% i/lub (b) test DNA (PCR lub ISH) na wysokiego ryzyka podtypy 16, 18, 31, 33 lub 35.
• Dostępna tkanka guza do testowania PD-L1 CPS.
• Wiek 18 lat lub starszy w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• HPV+ choroba o pośrednim lub wysokim ryzyku zdefiniowana przez jedno z poniższych:

  • Wynik TTMV-HPV DNA >200 na początku i brak oczyszczenia o >95% do 4-5 tygodnia leczenia
  • Niewykrywalny lub niski (≤200) TTMV-HPV DNA na początku przed leczeniem z kliniczną lub patologiczną chorobą T3-4 lub N2-3
  • Znane podtypy HPV 18, 31, 33 lub 35 (ale z wyłączeniem uczestników cT1-2N0)
  • Znana choroba N3 lub utrwalone węzły szyjne, ocenione przez leczącego badacza(-ów)
  • Jakiekolwiek stadium choroby ze znanym wykrywalnym TTMV-HPV DNA 6 tygodni lub później od zakończenia leczenia ostatecznego lub w intencji wyleczenia bez klinicznej lub radiograficznej choroby i bez dodatkowej interwencyjnej terapii podanej.

• Uczestnicy powinni mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego do otrzymania immunoterapii uzupełniającej, jak opisano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µL
  • Płytki krwi > 100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL lub ≥5,6 mmol/L^a
  • Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony^b klirens kreatyniny (GFR można również użyć zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 × ULN LUB ≥30 mL/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1,5 × instytucjonalnego ULN
  • Całkowita bilirubina ≤1,5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem całkowitej bilirubiny >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
  • Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT) ≤1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
  • Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  • Uczestnicy lub osoby zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem terapii. Uwaga: Wymagania dotyczące antykoncepcji powinny być zgodne z wytycznymi CTFG. Standard pembrolizumabu dotyczący stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji dla POCBP wynosi 120 dni (5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce. Powstrzymanie się od karmienia piersią po interwencji badawczej wynosi co najmniej 5 okresów półtrwania lub 120 dni.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy z chorobą w stadium IV (M1, przerzutową) według AJCC 2017 8. wydania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Otrzymał wcześniej terapię z lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub innym stymulującym lub współhamującym leczeniem receptora komórek T.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub atenuowaną żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką pembrolizumabu.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (w dawkach przekraczających 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni od pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. lewotyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Uczestnicy z historią allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu stałego są wykluczeni.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, które wymagało steroidów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znaną historię niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Nie jest wymagane badanie na HIV, chyba że wymagane przez lokalne władze zdrowotne. Dobrze kontrolowane zazwyczaj obejmuje liczbę komórek CD4+ T ≥350 komórek/mm3 w momencie badania przesiewowego oraz osiągnięte i utrzymane supresje wirusologiczne zdefiniowane jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Ma znaną historię wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowe]). Uwaga: nie jest wymagane badanie na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że wymagane przez lokalne władze zdrowotne.
• Ma znaną dodatkową nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki: obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub płaskonabłonkowego raka skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ oraz niskiego ryzyka gruczolakoraka prostaty zarządzanego aktywnym nadzorem. Dopuszczalna jest historia innego oddzielnego nowotworu złośliwego w remisji bez dowodów na aktywną chorobę, jeśli szansa na nawrót jest uważana za niską (w dyskusji z badaczem-sponsorem).
• ALT (SGPT)=aminotransferaza alaninowa (glutaminianowo-pirogronianowa transaminaza w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (glutaminianowo-szczawiooctowa transaminaza w surowicy); GFR=współczynnik filtracji kłębuszkowej; ULN=górna granica normy.

^a Kryteria muszą być spełnione bez zależności od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

^b Klirens kreatyniny (CrCl) powinien być obliczony zgodnie ze standardem instytucjonalnym.