Risikoadaptierte Therapie bei HPV-positivem Oropharynxkarzinom mittels zirkulierender Tumor-(ct-)HPV-DNA-Profilerstellung (ReACT 2.0)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten, Stadium I, II oder III, HPV-assoziierten Oropharynxkarzinom (Zungengrund oder Mandeln) Plattenepithelkarzinom haben, wie definiert durch das American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017, 8. Auflage Staging. Teilnehmer mit HPV-assoziierten Erkrankungen unbekannten Primärtumors (cT0) sind berechtigt.

  • Teilnehmer, die eine primäre Operation durchführen, dürfen teilnehmen, wenn ihre postoperative Pathologie eine adjuvante Therapie erfordert.
  • Teilnehmer, die eine primäre Induktionschemotherapie mit platinbasierter Therapie durchführen, sind berechtigt, wenn sie weniger als eine vollständige klinische oder radiologische Reaktion auf die Induktion haben, wie vom behandelnden Prüfer beurteilt.
  • Teilnehmer mit lokoregional rezidivierter Erkrankung sind berechtigt, wenn sie eine definitive oder kurative Behandlung abgeschlossen haben und die Kriterien 3.1, 6e unten erfüllen.
• HPV-Status sollte durch eine der folgenden Methoden auf Gewebebiopsie oder zytologischer Probe bestätigt werden: (a) IHC-Färbung für p16 mit ≥70% Expression, und/oder (b) DNA-Test (PCR oder ISH) für Hochrisiko-Subtypen 16, 18, 31, 33 oder 35.
• Tumorgewebe verfügbar für PD-L1 CPS-Test.
• Alter 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤1.

• HPV+ Erkrankung mit mittlerem oder hohem Risiko, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • TTMV-HPV-DNA-Score >200 bei Baseline und kein Abfall um >95% bis zur Woche 4-5 der Behandlung
  • nicht nachweisbare oder niedrige (≤200) TTMV-HPV-DNA bei Baseline vor der Behandlung mit klinischer oder pathologischer T3-4- oder N2-3-Erkrankung
  • bekannte HPV-Subtypen 18, 31, 33 oder 35 (aber ausschließlich cT1-2N0-Teilnehmer)
  • bekannte N3-Erkrankung oder fixierte Halslymphknoten, wie vom behandelnden Prüfer beurteilt
  • jedes Krankheitsstadium mit bekannter nachweisbarer TTMV-HPV-DNA 6 Wochen oder später nach Abschluss der definitiven oder kurativen Therapie ohne klinische oder radiologische Erkrankung und ohne zusätzliche intervenierende Therapie.

• Teilnehmer sollten eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben, um adjuvante Immuntherapie zu erhalten, wie unten aufgeführt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Thrombozyten > 100.000/µL
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/L a
  • Kreatinin ODER gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 × ULN ODER ≥30 mL/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten >1,5 × institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
  • International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
  • Teilnehmer oder Personen mit Kinderwunsch müssen innerhalb von 72 Stunden vor Therapiebeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von HCG) haben. Hinweis: Verhütungsanforderungen sollten den CTFG-Richtlinien entsprechen. Der Pembrolizumab-Standard für die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden für POCBP beträgt 120 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis. Verzicht auf Stillen nach Studienintervention beträgt mindestens 5 Halbwertszeiten oder 120 Tage.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit AJCC 2017 8. Auflage Stadium IV (M1, metastatisch) Erkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Hat eine vorherige Therapie mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder einer anderen stimulierenden oder ko-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor-Behandlung erhalten.
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Pembrolizumab-Dosis einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Kortikosteroidtherapie (in Dosen über 10 mg täglich Prednisolon-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Pembrolizumab-Gabe.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist erlaubt. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation sind ausgeschlossen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von unkontrollierter HIV-Infektion. Kein HIV-Test erforderlich, es sei denn, von lokaler Gesundheitsbehörde vorgeschrieben. Gut kontrolliert umfasst typischerweise eine CD4+ T-Zellzahl ≥350 Zellen/mm3 zum Zeitpunkt des Screenings und erreichte und aufrechterhaltene virologische Suppression, definiert als bestätigter HIV-RNA-Wert unter 50 oder dem LLOQ (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder bekannte aktive Hepatitis C-Virus-Infektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Hinweis: Kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, von lokaler Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen: einschließlich Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das eine potenziell kurative Therapie erhalten hat, oder in-situ-Zervixkarzinom und niedriggradiges Prostatadenokarzinom unter aktiver Überwachung. Eine Vorgeschichte einer anderen separaten Malignität in Remission ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung ist erlaubt, wenn die Rückfallwahrscheinlichkeit als niedrig eingeschätzt wird (in Absprache mit dem Sponsor-Prüfer).
• ALT (SGPT)=Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT)=Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase); GFR=glomeruläre Filtrationsrate; ULN=oberer Grenzwert des Normalbereichs.

a Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne gepackte rote Blutkörperchen (pRBC) Transfusion in den letzten 2 Wochen erfüllt werden.

b Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.