Терапия, адаптированная к риску, при HPV-позитивном раке ротоглотки с использованием профилирования циркулирующей опухолевой (ct) ДНК HPV (ReACT 2.0)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную, стадии I, II или III, ВПЧ-ассоциированную плоскоклеточную карциному ротоглотки (основание языка или миндалины), определенную по стадированию 8-го издания Американского объединенного комитета по раку (AJCC) 2017 года.
  Участники с ВПЧ-ассоциированным заболеванием неизвестного первичного очага (cT0) имеют право на участие.

  • Участники, которым проведена первичная операция, могут быть включены, если послеоперационная патология требует проведения адъювантной терапии.
  • Участники, получившие первичную индукционную химиотерапию на основе препаратов платины, имеют право на участие, если у них наблюдается менее чем полный клинический или радиологический ответ на индукцию по оценке лечащего исследователя(ей).
  • Участники с локорегионарным рецидивом заболевания имеют право на участие, если они завершили радикальное или лечение с намерением излечения и соответствуют критериям 3.1, 6e ниже.
• Статус ВПЧ должен быть подтвержден на биопсии ткани или цитологическом образце любым из следующих способов: (a) ИГХ окрашивание на p16 с экспрессией ≥70%, и/или (b) ДНК-тестирование (ПЦР или ГИС) на высокоонкогенные подтипы 16, 18, 31, 33 или 35.
• Наличие опухолевой ткани для тестирования PD-L1 CPS.
• Возраст 18 лет или старше на момент подписания информированного согласия.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.

• Заболевание ВПЧ+ промежуточного или высокого риска, определяемое любым из следующих критериев:

  • Уровень TTMV-HPV ДНК >200 на исходном уровне и отсутствие снижения >95% к 4-5 неделе лечения
  • Неопределяемый или низкий (≤200) уровень TTMV-HPV ДНК на исходном уровне до лечения при клиническом или патологическом T3-4 или N2-3 заболевании
  • Известные подтипы ВПЧ 18, 31, 33 или 35 (но исключая участников с cT1-2N0)
  • Известное заболевание N3 или фиксированные шейные лимфоузлы по оценке лечащего исследователя(ей)
  • Любая стадия заболевания с известным определяемым уровнем TTMV-HPV ДНК через 6 недель или более после завершения радикального или лечения с намерением излечения при отсутствии клинического или рентгенологического заболевания и без проведения дополнительной промежуточной терапии.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга для получения адъювантной иммунотерапии, как указано ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/лa
  • Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 × ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участника с уровнем креатинина >1,5 × институционального ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
  • АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ Протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
  • Участники или лица детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 72 часов до начала терапии.
    Примечание: Требования к контрацепции должны соответствовать руководствам CTFG.
    Стандарт пембролизумаба для использования высокоэффективных методов контрацепции для ЛДП составляет 120 дней (5 периодов полувыведения) после последней дозы.
    Воздержание от грудного вскармливания после применения исследуемого вмешательства составляет не менее 5 периодов полувыведения или 120 дней.

Критерии исключения:

• Участники с заболеванием стадии IV (M1, метастатическое) по AJCC 2017 8-го издания.
• Беременные или кормящие женщины.
• Получали ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или другим стимулирующим или ко-ингибирующим лечением T-клеточного рецептора.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Получали живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы пембролизумаба.
• Имеют диагноз иммунодефицита или получают хроническую системную терапию кортикостероидами (в дозах, превышающих 10 мг в день в пересчете на преднизолон) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пембролизумаба.
• Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов).
  Заместительная терапия (например, левотироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
  Участники с анамнезом аллогенной трансплантации ткани/твердого органа исключаются.
• Имеют анамнез (неинфекционной) пневмонии/интерстициального заболевания легких, потребовавшего применения стероидов, или имеют текущую пневмонию/интерстициальное заболевание легких.
• Имеют активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеют известный анамнез неконтролируемой инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
  Хороший контроль обычно включает количество CD4+ T-клеток ≥350 клеток/мм3 на момент скрининга и достигнутую и поддерживаемую вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или НОО (ниже предела обнаружения) с использованием локально доступного анализа на момент скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.
• Имеют известный анамнез гепатита B (определяемого как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или известную активную инфекцию вируса гепатита C (определяемую как обнаруженная РНК ВГС [качественная]).
  Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Имеют известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
  Исключения: включают базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, и низкорисковую аденокарциному предстательной железы, находящуюся под активным наблюдением.
  Анамнез другого отдельного злокачественного новообразования в ремиссии без признаков активного заболевания разрешен, если вероятность рецидива считается низкой (по согласованию с главным исследователем-спонсором).
• АЛТ (СГПТ)=аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); АСТ (СГОТ)=аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ=скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхняя граница нормы.

a Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель.

b Клиренс креатинина (CrCl) должен рассчитываться по институциональному стандарту.