Terapia adattata al rischio nel carcinoma orofaringeo HPV-positivo mediante profilazione del DNA HPV tumorale circolante (ct) (ReACT 2.0)

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma a cellule squamose orofaringeo (base della lingua o tonsille) associato a HPV, stadio I, II o III, confermato istologicamente o citologicamente, come definito dalla stadiazione dell'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) del 2017. I partecipanti con malattia associata a HPV a primitività sconosciuta (cT0) sono eleggibili.

  • I partecipanti che si sottopongono a chirurgia iniziale possono essere arruolati se la loro patologia post-operatoria richiede che ricevano una terapia adiuvante.
  • I partecipanti che si sottopongono a chemioterapia di induzione iniziale con terapia a base di platino sono eleggibili se hanno una risposta clinica o radiologica inferiore a quella completa all'induzione, secondo il giudizio del/i ricercatore/i curante/i.
  • I partecipanti con malattia locoregionale recidivante sono eleggibili se hanno completato un trattamento definitivo o con intento curativo e soddisfano i criteri 3.1, 6e di seguito.
• Lo stato di HPV deve essere confermato su biopsia tissutale o campione citologico mediante uno dei seguenti metodi: (a) colorazione IHC per p16 con espressione ≥70%, e/o (b) test del DNA (PCR o ISH) per i sottotipi ad alto rischio 16, 18, 31, 33 o 35.
• Tessuto tumorale disponibile per il test PD-L1 CPS.
• Età di 18 anni o superiore al momento del consenso informato.
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

• Malattia HPV+ a rischio intermedio o alto definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Punteggio TTMV-HPV DNA >200 al basale e mancata riduzione >95% entro la settimana 4-5 di trattamento
  • TTMV-HPV DNA non rilevabile o basso (≤200) al basale prima del trattamento con malattia clinica o patologica T3-4 o N2-3
  • Sottotipi di HPV noti 18, 31, 33 o 35 (ma escludendo i partecipanti cT1-2N0)
  • Malattia N3 nota o linfonodi cervicali fissi secondo il giudizio del/i ricercatore/i curante/i
  • Qualsiasi stadio di malattia con TTMV-HPV DNA rilevabile noto 6 settimane o oltre dal completamento della terapia definitiva o con intento curativo, senza malattia clinica o radiografica e senza ulteriore terapia intermedia somministrata.

• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata per ricevere l'immunoterapia adiuvante come descritto di seguito:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Piastrine > 100.000/µL
  • Emoglobina ≥9.0 g/dL o ≥5.6 mmol/L^a
  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata^b (il GFR può essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl) ≤1.5 × ULN OPPURE ≥30 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1.5 × ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤1.5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1.5 × ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1.5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT o aPTT sia nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti
  • Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
  • I partecipanti o le persone in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio della terapia. Nota: I requisiti di contraccezione devono conformarsi alle linee guida del CTFG. Lo standard del pembrolizumab per l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci per le POCBP è di 120 giorni (5 emivite) dopo l'ultima dose. L'astensione dall'allattamento al seno dopo l'intervento dello studio è di almeno 5 emivite o 120 giorni.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattia stadio IV (M1, metastatica) secondo AJCC 2017 8a edizione.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Ha ricevuto una terapia precedente con anti-PD-1, anti-PD-L1 o un altro trattamento recettoriale delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio.
• Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di pembrolizumab.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia corticosteroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima somministrazione di pembrolizumab.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es. levotiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. I partecipanti con una storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico sono esclusi.
• Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite/malattia polmonare interstiziale.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllata. Non è richiesto alcun test per l'HIV a meno che non sia imposto dall'autorità sanitaria locale. Un buon controllo include tipicamente un conteggio delle cellule T CD4+ ≥350 cellule/mm3 al momento dello screening e una soppressione virologica raggiunta e mantenuta, definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 o LLOQ (sotto il limite di rilevazione) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione nota da virus dell'epatite C attiva (definita come rilevamento di RNA dell'HCV [qualitativo]). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia imposto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha un altro tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo. Eccezioni: includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ, e adenocarcinoma prostatico a basso rischio gestito con sorveglianza attiva. È consentita una storia di un altro tumore maligno separato in remissione senza evidenza di malattia attiva se si ritiene che la possibilità di recidiva sia bassa (in discussione con lo sperimentatore principale).
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica); GFR=tasso di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

^a I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza dall'eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

^b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.