Riskisopeutettu hoito HPV-positiivisessa nielusyövässä käyttäen kiertävän kasvaimen (ct) HPV-DNA-profilointia (ReACT 2.0)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu, vaiheen I, II tai III HPV-yhdistetty orofaryngeaalinen (kielen juuri tai tonsillit) levyepiteelisarkooma, kuten 2017 American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. painoksen vaiheistus määrittelee. Osallistujat, joilla on HPV-yhdistetty tauti, jossa primaaritumoria ei tunneta (cT0), ovat kelvollisia.

  • Osallistujat, jotka käyvät läpi alkuperäisen leikkauksen, voivat osallistua, jos heidän leikkauksen jälkeinen patologia edellyttää, että he saavat adjuvanttiterapiaa.
  • Osallistujat, jotka käyvät läpi alkuperäisen induktiokemoterapian platinaan perustuvalla hoidolla, ovat kelvollisia, jos heillä on alle täydellinen kliininen tai radiologinen vaste induktioon hoitavan tutkijan arvion mukaan.
  • Osallistujat, joilla on paikallisesti tai alueellisesti uusiutunut tauti, ovat kelvollisia, jos he ovat suorittaneet lopullisen tai parantavan tarkoituksen hoidon ja täyttävät alla olevat kriteerit 3.1, 6e.
• HPV-tila on varmistettava kudosbiopsiasta tai sytologisesta näytteestä jollakin seuraavista: (a) IHC-värjäys p16:lle, jossa ilmentymä ≥70 %, ja/tai (b) DNA-testaus (PCR tai ISH) korkean riskin alatyyppeille 16, 18, 31, 33 tai 35.
• Tumoriudos saatavilla PD-L1 CPS-testaukseen.
• Ikä 18 vuotta tai enemmän tiedostetun suostumuksen antamisen aikana.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ≤1.

• Keskiriskinen tai korkean riskin HPV+ tauti, määritelty jollakin seuraavista:

  • TTMV-HPV DNA-pistemäärä >200 perusarvona ja epäonnistuminen poistua >95 % hoitoviikolla 4–5
  • havaitsematon tai alhainen (≤200) TTMV-HPV DNA perusarvona ennen hoitoa, jossa on kliininen tai patologinen T3-4 tai N2-3 tauti
  • tunnettu HPV-alatyyppi 18, 31, 33 tai 35 (mutta lukuun ottamatta cT1-2N0-osallistujia)
  • tunnettu N3-tauti tai kiinteät kaulan imusolmukkeet hoitavan tutkijan arvion mukaan
  • mikä tahansa vaiheen tauti, jossa on tunnettu havaittava TTMV-HPV DNA 6 viikkoa tai myöhemmin lopullisen tai parantavan tarkoituksen hoidon päätyttyä ilman kliinistä tai radiografista tautia ja ilman lisähoitoa annettuna.

• Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta adjuvantti-immunoterapian vastaanottamiseksi alla esitetyn mukaisesti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
  • Trombosyytit > 100 000/µL
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dL tai ≥5,6 mmol/La
  • Kreatiniini TAI mitattu tai laskettu b kreatiniinin puhdistus (GFR voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijaan) ≤1,5 × ULN TAI ≥30 ml/min osallistujille, joiden kreatiniinitasot >1,5 × instituution ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksan etäpesäkkeitä)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttiterapiaa, kunhan PT tai aPTT on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tiedostettu suostumusasiakirja.
  • Osallistujien tai lastensaanti-ikäisten henkilöiden on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaudentesti (minimisherkkyys 25 IU/L tai vastaavat HCG-yksiköt) 72 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista. Huomio: Ehkäisyvaatimukset tulisi noudattaa CTFG-ohjeita. Pembrolizumab-standardin mukaan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä käytetään POCBP:lle 120 päivää (5 puoliintumisaikaa) viimeisen annoksen jälkeen. Imetyksen välttäminen tutkimusintervention jälkeen on vähintään 5 puoliintumisaikaa tai 120 päivää.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on AJCC 2017 8. painoksen vaiheen IV (M1, etäpesäke) tauti.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• On saanut aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai toisen stimuloivan tai koinhibiittorisen T-solureseptorihoidon kanssa.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireileva sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydämen rytmihäiriö tai mielenterveyden häiriö/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• On saanut elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa ennen pembrolizumabin ensimmäistä annosta.
• On diagnosoitu immuunipuutos tai saa kroonista systemaattista kortikosteroiditerapiaa (annoksina yli 10 mg päivässä prednisolonia vastaavaa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivisen hoidon muotoa 7 päivän kuluessa ensimmäisestä pembrolizumab-annoksesta.
• On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (eli taudinmuokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoito (esim. levotiroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) ei katsota systemaattiseksi hoidoksi ja se on sallittu. Osallistujat, joilla on allogeenisen kudoksen/kiinteän elimen siirron historia, suljetaan pois.
• On (ei-infektiivisen) keuhkokuumeen/interstitiaalisen keuhkosairauden historia, joka on vaatinut steroideja, tai on nykyinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• On aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.
• On tunnettu hallitsemattoman HI-viruksen (HIV) infektion historia. HIV-testaus ei ole vaadittu, paitsi jos paikallinen terveysviranomainen määrää sen. Hyvin hallittu sisältää tyypillisesti CD4+ T-solujen määrän ≥350 solua/mm3 seulonnan aikana ja saavutetun ja ylläpidetyn virologisen tukahduttamisen, määriteltynä varmistetuksi HIV RNA-tasoksi alle 50 tai LLOQ (havaitsemisrajan alapuolella) käyttäen paikallisesti saatavilla olevaa testiä seulonnan aikana ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa.
• On tunnettu hepatiitti B:n (määritelty hepatiitti B pintaanitigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -viruksen (määritelty HCV RNA [kvalitatiivinen] havaituksi) infektion historia. Huomio: hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n testausta ei vaadita, paitsi jos paikallinen terveysviranomainen määrää sen.
• On tunnettu lisäkasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeukset: sisältävät ihon basalisolukarsinooman tai ihon levyepiteelisarkoomat, jotka ovat käyneet läpi mahdollisesti parantavan hoidon, tai paikallaan olevan kohdunkaulan syövän, sekä matalan riskin eturauhasen adenokarsinooman, jota hoidetaan aktiivisella seurannalla. Toisen erillisen kasvaimen historia, joka on remissiossa ilman aktiivisen taudin todisteita, on sallittu, jos todennäköisyys uusiutumiselle katsotaan alhaiseksi (keskustelussa sponsoritutkijan kanssa).
• ALT (SGPT)=alaniniaminotransferaasi (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi); AST (SGOT)=aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloasetaattitransaminaasi); GFR=glomerulaarinen suodatusnopeus; ULN=normaalin yläraja.

a Kriteerien on täytyttävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman pakattujen punasolujen (pRBC) verensiirtoa viimeisten 2 viikon aikana.

b Kreatiniinin puhdistus (CrCl) tulisi laskea instituution standardin mukaan.