敗血症関連急性腎障害における持続的腎代替療法に対するメシル酸ナファモスタットと局所クエン酸抗凝固療法の比較 (NICE-AKI)
敗血症関連急性腎障害における持続的腎代替療法に対するメシル酸ナファモスタットと局所クエン酸抗凝固法の比較
敗血症関連急性腎障害（SA-AKI）は重症患者で一般的であり、持続的腎代替療法（CRRT）を必要とすることが多い。 CRRT中の血液希釈剤（抗凝固療法）の選択は、フィルターの稼働時間と出血リスクに影響する。 クエン酸は現在の標準的な血液希釈剤であるが、ショックや肝機能障害のある患者では代謝異常を引き起こす可能性がある。 メシル酸ナファモスタット（NM）は半減期が非常に短く局所作用を持つ新しい代替薬であり、有効性と安全性の両方を提供する可能性がある。 しかし、SA-AKI患者においてNMとクエン酸を直接比較した大規模で高品質な研究は存在しない。
本研究は、NMが主要アウトカムであるMAKE30（30日時点での死亡、腎代替療法の継続的必要性、または持続的な腎機能障害の組み合わせ）において、クエン酸に劣らないことを示すことを目的とする。 また、フィルター寿命、腎機能回復、死亡率、入院期間、出血イベント、その他のアウトカムも比較する。
これは多施設共同、無作為化、単盲検、非劣性試験である。 合計1162人の患者が、CRRT中にNMまたはクエン酸のいずれかを同等に割り当てられる。 患者はどの治療を受けるか知らないが、医療従事者は知っている。 本研究には、敗血症および48時間以上CRRTを必要とする重症急性腎障害を有し、インフォームドコンセントを提供した18～90歳の成人が含まれる。 主な除外基準には、活動性出血リスク、重度の肝不全、妊娠、または3ヶ月以内の他の試験への参加が含まれる。
主要アウトカムは30日時点のMAKE30である。 副次アウトカムには、フィルター寿命、CRRT非使用日数、死亡率、入院期間、出血、臓器不全スコアの変化が含まれる。 安全性モニタリングは、代謝異常とクエン酸蓄積に焦点を当てる。
本研究は、NMがクエン酸に対して5％のマージンで非劣性であるかどうかを検証するように設計されている。 非劣性が示された場合、NMが優れているかどうかも検証する。 解析はintention-to-treat原則に従う。
調査の概要
詳細な説明
これは多施設共同、無作為化、単盲検、活性薬対照、並行群、非劣性試験です。 本試験は、持続的腎代替療法（CRRT）を必要とする敗血症関連急性腎障害（SA-AKI）の適格患者1162例を登録します。 患者は1:1の比率で無作為化され、CRRT中にメシル酸ナファモスタット（NM）またはクエン酸抗凝固療法のいずれかを受けます。
無作為化と盲検化 無作為化は、試験施設とベースライン心血管SOFAスコアによる層別化を用いたインタラクティブウェブ応答システム（IWRS）によって行われます。 患者は治療割り当てについて盲検化されます。 医療提供者は、抗凝固療法の投与とモニタリングの実践的な違いにより盲検化されません。 統計解析は盲検条件下で実施されます。
抗凝固療法プロトコル
両群は標準的な施設プロトコルに従ってCRRTを受けます。 抗凝固療法の目標と用量調整は、事前に定義された運用ガイドラインに従います：
NM群：メシル酸ナファモスタットの持続的注入を、プロトコルで規定された目標活性化凝固時間またはその他の局所抗凝固パラメータを維持するように調整します。
クエン酸群：カルシウム補充を伴う局所クエン酸抗凝固療法を、フィルター後イオン化カルシウム値を目標範囲内に維持するように調整します。
主要アウトカム定義
MAKE30：無作為化後30日以内の全死因死亡、持続的腎機能障害（血清クレアチニン≧ベースラインの2倍）、または腎代替療法の継続的ニーズまたは新規開始の複合アウトカム。
フィルター寿命：CRRT開始からフィルター故障（凝固または膜透過圧閾値）または選択的フィルター交換までの時間。
出血イベント：国際基準に従って重症度により分類されます。
サンプルサイズ サンプルサイズは、主要アウトカムMAKE30におけるNM対クエン酸の非劣性について計算されています。 クエン酸群での50%のイベント率、5%（絶対リスク差）の非劣性マージン、両側α=0.05、検出力=80%、および10%の脱落を考慮し、必要な総サンプルサイズは1162例（群あたり581例）です。
統計解析 主要解析はintention-to-treat原則に従います。 リスク差（NMマイナスクエン酸）の両側95%信頼区間の上限が5%未満の場合、非劣性が結論づけられます。 非劣性が確立された場合、同じ信頼区間を用いて優越性検定が行われます。 主要二次エンドポイント（例：フィルター寿命、30日死亡率、CRRT非施行日数）は、Hochberg法を用いて多重性が調整されます。 その他の二次エンドポイントは、名義的有意水準で解析されます。 二次解析には、生存解析（Kaplan-Meier法、Cox回帰）、一般化線形モデル、適切な場合の平均または割合の比較が含まれます。 感度解析として、プロトコル遵守解析が実施されます。
安全性モニタリング 安全性アウトカムには、代謝性合併症（アルカローシス、アシドーシス、電解質異常）、クエン酸蓄積（総カルシウム対イオン化カルシウム比により評価）、および抗凝固療法に関連する有害事象が含まれます。
データモニタリング 独立したデータ・安全性モニタリング委員会（DSMB）が試験を監督し、安全性データの定期的なレビューを実施します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Xiwen Zhang
- 電話番号：+86 025-83262750
- メール：xiwen_zhang@126.com
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準
- 年齢18～90歳（両端を含む）、性別不問。
- Sepsis-3診断基準を満たす。
- 適切な蘇生後も、KDIGOステージ2または3のAKI基準（2012年版）を満たし、以下のいずれかを満たすこと：(a) SCrがベースライン値の2倍以上；(b) 少なくとも12時間、尿量<0.5 mL/kg/h；(c) SCrがベースライン値の3倍以上；(d) SCr≧4.0 mg/dL [353.6 μmol/L]；(e) 少なくとも24時間、尿量<0.3 mL/kg/h；または(f) 少なくとも12時間、無尿（最小または尿量なし）。
- 担当医師によりCRRTが必要と判断される。
- 予想CRRT期間が48時間を超える。
- 署名済みインフォームドコンセント書を提出。除外基準
- 治療的抗凝固療法が必要（例：肺塞栓症、深部静脈血栓症）。
- 全身的抗凝固療法の禁忌。
- 溶血性尿毒症症候群または血栓性血小板減少性紫斑病。
- 急性肝不全および/または持続する重度の乳酸アシドーシスを伴うショック（2時間以上連続して2回の検査でpH<7.2、かつ乳酸＞72.1 mg/dL [8 mmol/L]）。
- 重度の血液疾患、進行性悪性腫瘍、またはその他の末期疾患。
- 長期維持透析を受けているCKD。
- 永久的な両側腎動脈閉塞または手術損傷によるAKI。
- 糸球体腎炎、間質性腎炎、または血管炎によるAKI。
- 現在免疫抑制剤を使用中。
- 署名済みDNR（蘇生処置拒否）指示。
- 試験薬（メシル酸ナファモスタットまたはクエン酸ナトリウム）またはその添加剤に対する既知のアレルギー。
- 過去1年以内の腎移植。
- 近い将来の妊娠計画、妊娠中、または授乳中。
- HIV感染。
- 過去3か月以内の他の臨床試験への参加。
- 研究者により参加不適当と判断されるその他の状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：NMグループ
メシル酸ナファモスタットは、初回投与量50 mg/hで持続的なプレフィルター注入として投与され、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）またはプロトコルで指定されたその他の局所抗凝固パラメータを維持するように調整されます。
投与量の変更は、フィルター寿命と出血リスクに基づいて行われます。
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メシル酸ナファモスタットは半減期が非常に短い（約8分）合成セリンプロテアーゼ阻害剤です。
トロンビン、第X因子、その他の凝固プロテアーゼを阻害することにより、局所的に抗凝固剤として作用します。
試験薬は注射用の凍結乾燥粉末として供給されます。
光を避け、25℃以下で保存する必要があります。
持続的腎代替療法（CRRT）中に使用する場合、粉末を再構成し、連続的な前フィルター投与として投与されます。
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アクティブコンパレータ：Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
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クエン酸（3％または4％クエン酸三ナトリウム溶液）は、体外回路中のイオン化カルシウムをキレートすることにより凝固カスケードを阻害する局所抗凝固剤です。
対照製品は注射用溶液として提供されています。
密閉容器に保管してください。
持続的腎代替療法（CRRT）中、クエン酸は前フィルター（血液ポンプ前）に注入され、正常なイオン化カルシウムレベルを維持するために別個の全身性カルシウム補充が必要です。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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主要腎臓有害事象（30日目）（MAKE30）
時間枠：ランダム化から30日目まで
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MAKE30は、ランダム化後30日以内に以下のいずれかが発生した場合に定義される複合エンドポイントです：
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ランダム化から30日目まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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平均フィルター寿命
時間枠：ランダム化後30日以内の最初のCRRT開始から最後のCRRT中止まで
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CRRT開始から技術的フィルター障害または非技術的終了までの時間と定義されます。 一次解析では非技術的終了イベントは打ち切られます。
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ランダム化後30日以内の最初のCRRT開始から最後のCRRT中止まで
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30日目までのCRRT非使用日数
時間枠：無作為化から30日目まで
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無作為化から30日目まで
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30日目までの全死因死亡率
時間枠：無作為化から30日目まで
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無作為化から30日目まで
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ICU死亡率
時間枠：無作為化後30日まで評価される
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無作為化後30日まで評価される
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院内死亡率
時間枠：無作為化後30日までに評価される
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無作為化後30日までに評価される
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ICU在院期間
時間枠：無作為化後30日までに評価される
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無作為化後30日までに評価される
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入院期間
時間枠：無作為割り付け後30日までに評価される
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無作為割り付け後30日までに評価される
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CRRTの継続期間
時間枠：ランダム化後30日以内の最初のCRRT開始から最後のCRRT中止まで
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ランダム化後30日以内の最初のCRRT開始から最後のCRRT中止まで
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1日目、3日目、7日目、14日目、および30日目のSOFAスコア
時間枠：無作為化から30日目まで
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無作為化から30日目まで
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CRRT中に使用されたフィルターの総数
時間枠：無作為化から30日目まで
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無作為化から30日目まで
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New or Ongoing Renal Replacement Therapy
時間枠：Days 27-33 after randomization
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Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
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Days 27-33 after randomization
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Persistent Renal Dysfunction at Day 30
時間枠：Day 30 after randomization
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Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
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Day 30 after randomization
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Major Bleeding Events
時間枠：From randomization to day 30
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Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
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From randomization to day 30
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New Bloodstream Infection During ICU Stay
時間枠：During ICU stay within 30 days after randomization
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New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
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During ICU stay within 30 days after randomization
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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代謝性アシドーシス
時間枠：無作為化から30日目まで
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無作為化から30日目まで
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クエン酸毒性
時間枠：無作為化から30日目まで
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総カルシウム／イオン化カルシウム比＞2.5または代謝性アシドーシスの悪化と定義される
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無作為化から30日目まで
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代謝性アルカローシス
時間枠：ランダム化から30日目まで
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ランダム化から30日目まで
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高カルシウム血症
時間枠：ランダム化から30日目まで
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血清総カルシウム > 2.75 mmol/Lと定義される
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ランダム化から30日目まで
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低カルシウム血症
時間枠：無作為化から30日目まで
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血清総カルシウムが 2.25 mmol/L 未満と定義される
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無作為化から30日目まで
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低リン血症
時間枠：ランダム化から30日目まで
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血清無機リンが0.8 mmol/L未満と定義される
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ランダム化から30日目まで
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高カリウム血症
時間枠：ランダム化から30日目まで
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血清カリウム > 5.5 mmol/Lと定義される
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ランダム化から30日目まで
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高ナトリウム血症
時間枠：ランダム化から30日目まで
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血清ナトリウム > 150 mmol/L と定義される
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ランダム化から30日目まで
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2026ZDSYLL076-P01
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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