Нафамостата мезилат в сравнении с регионарной цитратной антикоагуляцией для непрерывной почечно-заместительной терапии при сепсис-ассоциированном остром повреждении почек (NICE-AKI)
Нафамостат мезилат по сравнению с регионарной цитратной антикоагуляцией при проведении непрерывной заместительной почечной терапии у пациентов с острым повреждением почек, ассоциированным с сепсисом
Острое повреждение почек, связанное с сепсисом (ОПП-СС), часто встречается у критически больных пациентов и часто требует проведения непрерывной почечно-заместительной терапии (НПЗТ). Выбор антикоагулянта во время НПЗТ влияет на срок службы фильтра и риск кровотечения. Цитрат в настоящее время является стандартным антикоагулянтом, но он может вызывать метаболические проблемы у пациентов с шоком или дисфункцией печени. Мезиллат нафамостата (МН) — более новая альтернатива с очень коротким периодом полувыведения и локальным действием, что может обеспечить как эффективность, так и безопасность. Однако ни одно крупное высококачественное исследование не сравнивало напрямую МН с цитратом у пациентов с ОПП-СС.
Это исследование направлено на то, чтобы показать, что МН не уступает цитрату по ключевому исходу, называемому MAKE30 (комбинация смерти, продолжающейся потребности в почечно-заместительной терапии или стойкой дисфункции почек через 30 дней). Мы также сравним срок службы фильтра, восстановление функции почек, показатели смертности, продолжительность пребывания в стационаре, случаи кровотечения и другие исходы.
Это многоцентровое, рандомизированное, простое слепое исследование не меньшей эффективности. Всего 1162 пациента будут в равной степени распределены для получения либо МН, либо цитрата во время НПЗТ. Пациенты не будут знать, какое лечение они получают, но медицинские работники будут знать. В исследование включаются взрослые в возрасте 18–90 лет с сепсисом и тяжелым острым повреждением почек, требующим НПЗТ более 48 часов, которые дали информированное согласие. Ключевыми исключениями являются активный риск кровотечения, тяжелая печеночная недостаточность, беременность или участие в другом исследовании в течение 3 месяцев.
Основным исходом является MAKE30 через 30 дней. Вторичные исходы включают срок службы фильтра, дни без НПЗТ, показатели смертности, продолжительность пребывания в стационаре, кровотечения и изменения оценок органной недостаточности. Контроль безопасности будет сосредоточен на метаболических проблемах и накоплении цитрата.
Исследование разработано для проверки того, что МН не уступает цитрату с границей в 5%. Если будет показана не меньшая эффективность, мы также проверим, является ли МН превосходящим. Анализы будут проводиться в соответствии с принципами анализа по намерению лечить.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это многоцентровое, рандомизированное, простое слепое, активно контролируемое, параллельно-групповое исследование не меньшей эффективности. В исследование будет включено 1162 подходящих пациента с острым повреждением почек, ассоциированным с сепсисом (SA-AKI), требующим проведения постоянной почечно-заместительной терапии (CRRT). Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо мезилата нафамостата (NM), либо антикоагуляции цитратом во время CRRT.
Рандомизация и ослепление Рандомизация будет проводиться с использованием интерактивной веб-системы ответов (IWRS) со стратификацией по исследовательскому центру и исходному сердечно-сосудистому баллу SOFA. Пациенты будут ослеплены в отношении назначенного лечения. Медицинские работники не будут ослеплены из-за практических различий в введении и мониторинге антикоагуляции. Статистический анализ будет проводиться в ослепленных условиях.
Протокол антикоагуляции
Обе группы будут получать CRRT в соответствии со стандартными институциональными протоколами. Целевые показатели антикоагуляции и корректировка дозы следуют предопределенным операционным руководствам:
Группа NM: Непрерывная инфузия мезилата нафамостата, корректируемая для поддержания целевого активированного времени свертывания или других региональных параметров антикоагуляции, указанных в протоколе.
Группа цитрата: Региональная антикоагуляция цитратом с замещением кальция, корректируемая для поддержания уровня ионизированного кальция после фильтра в целевом диапазоне.
Определения ключевых исходов
MAKE30: Композитный исход, включающий смерть от всех причин, стойкую почечную дисфункцию (уровень креатинина в сыворотке ≥2 раза от исходного) или продолжение необходимости в заместительной почечной терапии или ее новое начало в течение 30 дней после рандомизации.
Срок службы фильтра: Время от начала CRRT до отказа фильтра (тромбирование или достижение порога трансмембранного давления) или плановой замены фильтра.
Кровотечения: Классифицируются по степени тяжести в соответствии с международными критериями.
Размер выборки Размер выборки рассчитан для демонстрации не меньшей эффективности NM по сравнению с цитратом по первичному исходу MAKE30. При предположении о частоте событий 50% в группе цитрата, допустимой границе не меньшей эффективности 5% (абсолютная разница рисков), двустороннем альфа = 0,05, мощности 80% и учете 10% отсева, требуемый общий размер выборки составляет 1162 пациента (581 в группе).
Статистический анализ Первичный анализ будет проводиться по принципу намерения лечить. Не меньшая эффективность будет признана, если верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала для разницы рисков (NM минус цитрат) меньше 5%. Если не меньшая эффективность установлена, будет проведено тестирование на превосходство с использованием того же доверительного интервала. Ключевые вторичные конечные точки (например, срок службы фильтра, 30-дневная смертность, дни без CRRT) будут скорректированы на множественность с использованием метода Хохберга. Другие вторичные конечные точки будут анализироваться на номинальных уровнях значимости. Вторичные анализы включают анализ выживаемости (Каплан-Мейер, регрессия Кокса), обобщенные линейные модели и сравнение средних значений или пропорций, где это уместно. Анализ по протоколу будет проведен как анализ чувствительности.
Мониторинг безопасности Исходы безопасности включают метаболические осложнения (алкалоз, ацидоз, нарушения электролитного баланса), накопление цитрата (оцениваемое по соотношению общего к ионизированному кальцию) и нежелательные явления, связанные с антикоагуляцией.
Мониторинг данных Независимый Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) будет контролировать исследование и проводить периодические обзоры данных по безопасности.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Xiwen Zhang
- Номер телефона: +86 025-83262750
- Электронная почта: xiwen_zhang@126.com
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения
- Возраст от 18 до 90 лет включительно, любого пола.
- Соответствие диагностическим критериям Сепсис-3.
- После адекватной реанимации всё ещё соответствует критериям ОПП стадии 2 или 3 по KDIGO (версия 2012), удовлетворяя любому из следующих: (a) СКр > 2 раза от исходного; (b) диурез < 0,5 мл/кг/ч в течение как минимум 12 часов; (c) СКр > 3 раза от исходного; (d) СКр >= 4,0 мг/дл [353,6 мкмоль/л]; (e) диурез < 0,3 мл/кг/ч в течение как минимум 24 часов; или (f) анурия (минимальный или отсутствующий диурез) в течение как минимум 12 часов.
- По мнению лечащего врача, требуется ЗПТ.
- Ожидаемая продолжительность ЗПТ > 48 часов.
- Подписанная форма информированного согласия.
Критерии исключения
- Необходимость терапевтической антикоагуляции (например, ТЭЛА, ТГВ).
- Противопоказание к системной антикоагуляции.
- Гемолитико-уремический синдром или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
- Острая печёночная недостаточность и/или шок с персистирующим тяжёлым лактатацидозом (pH < 7,2 при двух последовательных тестах в течение более 2 часов и лактат > 72,1 мг/дл [8 ммоль/л]).
- Тяжёлое гематологическое заболевание, распространённое злокачественное новообразование или другое заболевание в терминальной стадии.
- ХБП, получающая долгосрочный поддерживающий диализ.
- ОПП, вызванное постоянной двусторонней окклюзией почечной артерии или хирургической травмой.
- ОПП, вызванное гломерулонефритом, интерстициальным нефритом или васкулитом.
- Текущее применение иммунодепрессантов.
- Подписанный приказ об отказе от реанимации (DNR).
- Известная аллергия на исследуемые препараты (мезилат нафамостата или цитрат натрия) или их вспомогательные вещества.
- Трансплантация почки в течение последнего года.
- Планирование беременности в ближайшем будущем, беременность или лактация.
- ВИЧ-инфекция.
- Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев.
- Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участие нецелесообразным.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа NM
Нафамостат мезилат вводится в виде непрерывной предфильтровой инфузии в начальной дозе 50 мг/ч, с коррекцией для поддержания активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) или других параметров региональной антикоагуляции, указанных в протоколе.
Коррекция дозы проводится на основе срока службы фильтра и риска кровотечения.
|
Мезилат нафамостата — это синтетический ингибитор сериновых протеаз с очень коротким периодом полувыведения (примерно 8 минут).
Он действует локально как антикоагулянт, ингибируя тромбин, фактор Xa и другие коагуляционные протеазы.
Исследуемый препарат поставляется в виде лиофилизированного порошка для инъекций.
Его необходимо защищать от света и хранить при температуре ниже 25 °C.
Для использования во время непрерывной почечно-заместительной терапии (НПЗТ) порошок восстанавливают и вводят в виде непрерывной инфузии перед фильтром.
|
|
Активный компаратор: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
|
Цитрат (3% или 4% раствор тринатрий цитрата) является регионарным антикоагулянтом, который хелатирует ионизированный кальций в экстракорпоральном контуре, тем самым ингибируя каскад свертывания крови.
Контрольный продукт поставляется в виде раствора для инъекций.
Его следует хранить в плотно закрытой таре.
Во время ПЗПТ цитрат вводится предфильтровочно (перед насосом крови) и требует отдельной системной замены кальция для поддержания нормального уровня ионизированного кальция.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Основные неблагоприятные почечные события на 30-й день (MAKE30)
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
MAKE30 — это составная конечная точка, определяемая как возникновение любого из следующих событий в течение 30 дней после рандомизации:
|
От рандомизации до 30-го дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Средний срок службы фильтра
Временное ограничение: От первого начала ПЗПТ до последнего прекращения ПЗПТ в течение 30 дней после рандомизации
|
Определяется как время от начала ЗПТ до технического отказа фильтра или нетехнического прекращения. События нетехнического прекращения будут подвергнуты цензурированию в первичном анализе.
|
От первого начала ПЗПТ до последнего прекращения ПЗПТ в течение 30 дней после рандомизации
|
|
Дни без CRRT до 30-го дня
Временное ограничение: С момента рандомизации до 30-го дня
|
С момента рандомизации до 30-го дня
|
|
|
Общая смертность на 30-й день
Временное ограничение: С момента рандомизации до 30-го дня
|
С момента рандомизации до 30-го дня
|
|
|
Летальность в отделении интенсивной терапии
Временное ограничение: Для оценки до 30 дней после рандомизации
|
Для оценки до 30 дней после рандомизации
|
|
|
Госпитальная летальность
Временное ограничение: Подлежит оценке в течение до 30 дней после рандомизации
|
Подлежит оценке в течение до 30 дней после рандомизации
|
|
|
Длительность пребывания в ОРИТ
Временное ограничение: Для оценки в течение до 30 дней после рандомизации
|
Для оценки в течение до 30 дней после рандомизации
|
|
|
Продолжительность пребывания в стационаре
Временное ограничение: Оценивается до 30 дней после рандомизации
|
Оценивается до 30 дней после рандомизации
|
|
|
Продолжительность ПЗПТ
Временное ограничение: От первого начала ЗПТ до последнего прекращения ЗПТ в течение 30 дней после рандомизации
|
От первого начала ЗПТ до последнего прекращения ЗПТ в течение 30 дней после рандомизации
|
|
|
Баллы SOFA на 1, 3, 7, 14 и 30 дни
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
|
Общее количество фильтров, использованных во время CRRT
Временное ограничение: От рандомизации до 30 дня
|
От рандомизации до 30 дня
|
|
|
New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Временное ограничение: Days 27-33 after randomization
|
Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
|
Days 27-33 after randomization
|
|
Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Временное ограничение: Day 30 after randomization
|
Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
|
Day 30 after randomization
|
|
Major Bleeding Events
Временное ограничение: From randomization to day 30
|
Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
|
From randomization to day 30
|
|
New Bloodstream Infection During ICU Stay
Временное ограничение: During ICU stay within 30 days after randomization
|
New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
|
During ICU stay within 30 days after randomization
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Метаболический ацидоз
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
|
Токсичность цитрата
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как отношение общего кальция к ионизированному кальцию > 2,5 или ухудшение метаболического ацидоза
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
Метаболический алкалоз
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
|
Гиперкальциемия
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как общий кальций сыворотки > 2,75 ммоль/л
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
Гипокальциемия
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как общий кальций в сыворотке < 2.25 ммоль/л
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
Гипофосфатемия
Временное ограничение: С момента рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как уровень неорганического фосфора в сыворотке крови < 0,8 ммоль/л
|
С момента рандомизации до 30-го дня
|
|
Гиперкалиемия
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л
|
От рандомизации до 30-го дня
|
|
Гипернатриемия
Временное ограничение: От рандомизации до 30-го дня
|
Определяется как уровень натрия в сыворотке > 150 ммоль/л
|
От рандомизации до 30-го дня
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Yingzi Huang, Zhongda Hospital
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Урогенитальные заболевания
- Патологические процессы
- Мужские мочеполовые заболевания
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Женские урогенитальные заболевания
- Женские мочеполовые заболевания и осложнения беременности
- Инфекции
- Синдром системного воспалительного ответа
- Воспаление
- Почечная недостаточность
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Острое повреждение почек
- Сепсис
- Нафамостат
Другие идентификационные номера исследования
- 2026ZDSYLL076-P01
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Цитратная антикоагуляция
-
Nxera Pharma UK LimitedЗавершенныйЗдоровые субъектыСоединенное Королевство
-
Zhongda HospitalНеизвестныйПероральная эндоскопическая пилоромиотомия желудка (G-POEM)Китай