Nafamostat Mesilato Versus Anticoagulación Regional con Citrato para Terapia de Reemplazo Renal Continuo en Lesión Renal Aguda Asociada a Sepsis (NICE-AKI)
La lesión renal aguda asociada a sepsis (LRA-AS) es frecuente en pacientes críticamente enfermos y a menudo requiere terapia de reemplazo renal continua (TRRC). La elección del anticoagulante durante la TRRC afecta a la duración del filtro y al riesgo de hemorragia. El citrato es el anticoagulante estándar actual, pero puede causar problemas metabólicos en pacientes con shock o disfunción hepática. El mesilato de nafamostat (MN) es una alternativa más reciente con una vida media muy corta y acción local, que puede ofrecer tanto eficacia como seguridad. Sin embargo, ningún estudio amplio y de alta calidad ha comparado directamente el MN con el citrato en pacientes con LRA-AS.
Este estudio pretende demostrar que el MN no es inferior al citrato para un resultado clave llamado MAKE30 (combinación de muerte, necesidad continuada de terapia de reemplazo renal o disfunción renal persistente a los 30 días). También compararemos la duración del filtro, la recuperación renal, las tasas de mortalidad, la estancia hospitalaria, los eventos hemorrágicos y otros resultados.
Se trata de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, simple ciego y de no inferioridad. Un total de 1162 pacientes serán asignados equitativamente para recibir MN o citrato durante la TRRC. Los pacientes no sabrán qué tratamiento reciben, pero los profesionales sanitarios sí lo sabrán. El estudio incluye adultos de 18 a 90 años con sepsis y lesión renal aguda grave que requieren TRRC durante más de 48 horas, que hayan dado su consentimiento informado. Las exclusiones clave incluyen riesgo de hemorragia activa, insuficiencia hepática grave, embarazo o participación en otro ensayo en los últimos 3 meses.
El resultado principal es el MAKE30 a los 30 días. Los resultados secundarios incluyen la duración del filtro, días sin TRRC, tasas de mortalidad, duración de la estancia, hemorragias y cambios en las puntuaciones de fallo orgánico. La monitorización de seguridad se centrará en problemas metabólicos y acumulación de citrato.
El estudio está diseñado para probar si el MN no es inferior al citrato con un margen del 5%. Si se demuestra la no inferioridad, también probaremos si el MN es superior. Los análisis seguirán los principios de intención de tratar.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, simple ciego, controlado activo, de grupos paralelos, de no inferioridad. El estudio incluirá a 1162 pacientes elegibles con lesión renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI) que requieran terapia de reemplazo renal continua (CRRT). Los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir mesilato de nafamostat (NM) o anticoagulación con citrato durante la CRRT.
Aleatorización y Enmascaramiento La aleatorización se realizará utilizando un sistema de respuesta web interactivo (IWRS) con estratificación por centro de estudio y puntuación SOFA cardiovascular basal. Los pacientes estarán cegados a la asignación del tratamiento. Los proveedores de atención médica no estarán cegados debido a las diferencias prácticas en la administración y monitorización de la anticoagulación. Los análisis estadísticos se realizarán en condiciones de cegamiento.
Protocolo de Anticoagulación
Ambos grupos recibirán CRRT de acuerdo con los protocolos institucionales estándar. Los objetivos de anticoagulación y los ajustes de dosis siguen pautas operativas predefinidas:
Grupo NM: Infusión continua de mesilato de nafamostat, ajustada para mantener el tiempo de coagulación activado objetivo u otros parámetros de anticoagulación regional según se especifica en el protocolo.
Grupo citrato: Anticoagulación regional con citrato con reemplazo de calcio, ajustada para mantener los niveles de calcio ionizado postfiltro dentro del rango objetivo.
Definiciones Clave de Resultados
MAKE30: Un compuesto de muerte por todas las causas, disfunción renal persistente (creatinina sérica ≥2 veces el valor basal), o necesidad continua o inicio nuevo de terapia de reemplazo renal dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización.
Vida útil del filtro: Tiempo desde el inicio de la CRRT hasta el fallo del filtro (coagulación o umbral de presión transmembrana) o cambio electivo del filtro.
Eventos hemorrágicos: Clasificados por gravedad según criterios internacionales.
Tamaño Muestral El tamaño muestral se calcula para la no inferioridad de NM frente a citrato para el resultado primario MAKE30. Suponiendo una tasa de eventos del 50% en el grupo de citrato, un margen de no inferioridad del 5% (diferencia de riesgo absoluto), alfa bilateral = 0,05, potencia = 80%, y considerando un 10% de abandono, el tamaño muestral total requerido es de 1162 pacientes (581 por grupo).
Análisis Estadístico El análisis primario seguirá el principio de intención de tratar. Se concluirá no inferioridad si el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95% para la diferencia de riesgo (NM menos citrato) es inferior al 5%. Si se establece la no inferioridad, se realizará una prueba de superioridad utilizando el mismo intervalo de confianza. Los puntos finales secundarios clave (por ejemplo, vida útil del filtro, mortalidad a 30 días, días sin CRRT) se ajustarán por multiplicidad utilizando el método de Hochberg. Otros puntos finales secundarios se analizarán a niveles de significación nominal. Los análisis secundarios incluyen análisis de supervivencia (Kaplan-Meier, regresión de Cox), modelos lineales generalizados y comparaciones de medias o proporciones según corresponda. Se realizará un análisis por protocolo como análisis de sensibilidad.
Monitorización de Seguridad Los resultados de seguridad incluyen complicaciones metabólicas (alcalosis, acidosis, alteraciones electrolíticas), acumulación de citrato (evaluada por la relación calcio total/ionizado) y eventos adversos relacionados con la anticoagulación.
Monitorización de Datos Una Junta Independiente de Monitorización de Datos y Seguridad (DSMB) supervisará el ensayo y realizará revisiones periódicas de los datos de seguridad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Xiwen Zhang
- Número de teléfono: +86 025-83262750
- Correo electrónico: xiwen_zhang@126.com
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- Edad entre 18 y 90 años, inclusive, de cualquier sexo.
- Cumple con los criterios diagnósticos de Sepsis-3.
- Después de una reanimación adecuada, aún cumple con los criterios de IRA en estadio 2 o 3 de KDIGO (versión 2012), satisfaciendo cualquiera de los siguientes: (a) SCr > 2 veces el valor basal; (b) diuresis < 0,5 mL/kg/h durante al menos 12 horas; (c) SCr > 3 veces el valor basal; (d) SCr >= 4,0 mg/dL [353,6 µmol/L]; (e) diuresis < 0,3 mL/kg/h durante al menos 24 horas; o (f) anuria (diuresis mínima o nula) durante al menos 12 horas.
- Considerado por el médico tratante que requiere TRRC.
- Duración esperada de TRRC > 48 horas.
- Formulario de consentimiento informado firmado. Criterios de exclusión
- Necesidad de anticoagulación terapéutica (p. ej., EP, TVP).
- Contraindicación para la anticoagulación sistémica.
- Síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica.
- Insuficiencia hepática aguda y/o shock con acidosis láctica grave persistente (pH < 7,2 en dos pruebas consecutivas durante más de 2 horas y lactato > 72,1 mg/dL [8 mmol/L]).
- Enfermedad hematológica grave, neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad en fase terminal.
- ERC en diálisis de mantenimiento a largo plazo.
- IRA causada por oclusión arterial renal bilateral permanente o lesión quirúrgica.
- IRA causada por glomerulonefritis, nefritis intersticial o vasculitis.
- Uso actual de inmunosupresores.
- Orden de no reanimación firmada.
- Alergia conocida a los fármacos del estudio (mesilato de nafamostat o citrato de sodio) o a sus excipientes.
- Trasplante de riñón en el último año.
- Planificación de embarazo a corto plazo, embarazo o lactancia.
- Infección por VIH.
- Participación en otro ensayo clínico en los últimos 3 meses.
- Cualquier otra condición considerada no adecuada para la inclusión por el investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo NM
El mesilato de nafamostat se administra como una infusión continua pre-filtro a una dosis inicial de 50 mg/h, ajustada para mantener el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) u otros parámetros regionales de anticoagulación especificados en el protocolo.
Las modificaciones de dosis se realizan en función de la vida útil del filtro y el riesgo de hemorragia.
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El mesilato de nafamostat es un inhibidor sintético de serina proteasa con una vida media muy corta (aproximadamente 8 minutos).
Actúa localmente como anticoagulante al inhibir la trombina, el factor Xa y otras proteasas de la coagulación.
El producto en investigación se suministra como polvo liofilizado para inyección.
Debe protegerse de la luz y almacenarse por debajo de 25 °C.
Para su uso durante la terapia de reemplazo renal continua (CRRT), el polvo se reconstituye y se administra como una infusión continua pre-filtro.
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Comparador activo: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
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El citrato (solución de citrato trisódico al 3% o 4%) es un anticoagulante regional que quelata el calcio ionizado en el circuito extracorpóreo, inhibiendo así la cascada de coagulación.
El producto control se suministra como una solución inyectable.
Debe almacenarse en un recipiente herméticamente cerrado.
Durante la TCCR, el citrato se infunde pre-filtro (antes de la bomba de sangre) y requiere una reposición sistémica de calcio por separado para mantener niveles normales de calcio ionizado.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos Renales Adversos Mayores al Día 30 (MAKE30)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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MAKE30 es un criterio de valoración compuesto definido como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización:
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Vida útil media del filtro
Periodo de tiempo: Desde la primera iniciación de CRRT hasta la última interrupción de CRRT dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización
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Definido como el tiempo desde el inicio de la terapia de reemplazo renal continua (CRRT) hasta el fallo técnico del filtro o la interrupción no técnica. Los eventos de interrupción no técnica se censurarán en el análisis principal.
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Desde la primera iniciación de CRRT hasta la última interrupción de CRRT dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización
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Días sin CRRT hasta el Día 30
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Mortalidad por todas las causas al día 30
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Mortalidad en la UCI
Periodo de tiempo: Para evaluar hasta 30 días después de la aleatorización
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Para evaluar hasta 30 días después de la aleatorización
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Mortalidad hospitalaria
Periodo de tiempo: Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Estancia en la UCI
Periodo de tiempo: Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Duración de la estancia hospitalaria
Periodo de tiempo: Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Para ser evaluado hasta 30 días después de la aleatorización
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Duración de la CRRT
Periodo de tiempo: Desde la primera iniciación de la CRRT hasta la última discontinuación de la CRRT dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización
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Desde la primera iniciación de la CRRT hasta la última discontinuación de la CRRT dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización
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Puntuaciones SOFA en los días 1, 3, 7, 14 y 30
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Número total de filtros utilizados durante la TERRC
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Periodo de tiempo: Days 27-33 after randomization
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Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
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Days 27-33 after randomization
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Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Periodo de tiempo: Day 30 after randomization
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Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
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Day 30 after randomization
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Major Bleeding Events
Periodo de tiempo: From randomization to day 30
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Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
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From randomization to day 30
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New Bloodstream Infection During ICU Stay
Periodo de tiempo: During ICU stay within 30 days after randomization
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New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
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During ICU stay within 30 days after randomization
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Acidosis metabólica
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Toxicidad por citrato
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como relación calcio total/calcio ionizado > 2,5 o empeoramiento de la acidosis metabólica
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Alcalosis metabólica
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Hipercalcemia
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como calcio total en suero > 2.75 mmol/L
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Hipocalcemia
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como calcio total en suero < 2.25 mmol/L
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Hipofosfatemia
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como fósforo inorgánico sérico < 0.8 mmol/L
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Hiperpotasemia
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como potasio sérico > 5.5 mmol/L
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Hipernatremia
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el día 30
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Definido como sodio sérico > 150 mmol/L
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Desde la aleatorización hasta el día 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Yingzi Huang, Zhongda hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Infecciones
- Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
- Inflamación
- Insuficiencia renal
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Lesión renal aguda
- Septicemia
- nafamostato
Otros números de identificación del estudio
- 2026ZDSYLL076-P01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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