Nafamostat mésilate versus anticoagulation régionale au citrate pour le traitement de remplacement rénal continu dans l'insuffisance rénale aiguë associée au sepsis (NICE-AKI)
Nafamostat Mesylate Versus Anticoagulation Régionale au Citrate pour Thérapie de Remplacement Rénal Continu dans l'Insuffisance Rénale Aiguë Associée au Sepsis
L'insuffisance rénale aiguë associée au sepsis (IRAS) est fréquente chez les patients gravement malades et nécessite souvent une thérapie de remplacement rénal continu (TRRC). Le choix de l'anticoagulant pendant la TRRC affecte la durée de vie du filtre et le risque de saignement. Le citrate est l'anticoagulant standard actuel, mais il peut provoquer des problèmes métaboliques chez les patients en état de choc ou avec une dysfonction hépatique. Le mésylate de nafamostat (MN) est une alternative plus récente avec une demi-vie très courte et une action locale, ce qui pourrait offrir à la fois efficacité et sécurité. Cependant, aucune étude de grande envergure et de haute qualité n'a directement comparé le MN au citrate chez les patients atteints d'IRAS.
Cette étude vise à démontrer que le MN n'est pas inférieur au citrate pour un critère de jugement principal appelé MAKE30 (combinaison de décès, besoin continu de thérapie de remplacement rénal ou dysfonction rénale persistante à 30 jours). Nous comparerons également la durée de vie du filtre, la récupération rénale, les taux de mortalité, la durée d'hospitalisation, les événements hémorragiques et d'autres critères de jugement.
Il s'agit d'un essai multicentrique, randomisé, en simple aveugle, de non-infériorité. Au total, 1162 patients seront répartis de manière égale pour recevoir soit le MN soit le citrate pendant la TRRC. Les patients ne sauront pas quel traitement ils reçoivent, mais les professionnels de santé le sauront. L'étude inclut des adultes âgés de 18 à 90 ans atteints de sepsis et d'insuffisance rénale aiguë sévère nécessitant une TRRC pendant plus de 48 heures, ayant donné leur consentement éclairé. Les principales exclusions comprennent un risque de saignement actif, une insuffisance hépatique sévère, une grossesse ou une participation à un autre essai dans les 3 mois.
Le critère de jugement principal est le MAKE30 à 30 jours. Les critères de jugement secondaires incluent la durée de vie du filtre, les jours sans TRRC, les taux de mortalité, la durée de séjour, les saignements et les changements dans les scores d'insuffisance organique. La surveillance de la sécurité se concentrera sur les problèmes métaboliques et l'accumulation de citrate.
L'étude est conçue pour tester si le MN est non inférieur au citrate avec une marge de 5 %. Si la non-infériorité est démontrée, nous testerons également si le MN est supérieur. Les analyses suivront les principes en intention de traiter.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée active, en groupes parallèles, de non-infériorité. L'étude inclura 1162 patients éligibles atteints d'insuffisance rénale aiguë associée au sepsis (SA-AKI) nécessitant une thérapie de remplacement rénal continu (CRRT). Les patients seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit du mésylate de nafamostat (NM), soit une anticoagulation au citrate pendant la CRRT.
Randomisation et mise en aveugle La randomisation sera effectuée à l'aide d'un système de réponse web interactif (IWRS) avec stratification par site d'étude et score SOFA cardiovasculaire de base. Les patients seront mis en aveugle quant à l'attribution du traitement. Les prestataires de soins ne seront pas mis en aveugle en raison des différences pratiques dans l'administration et la surveillance de l'anticoagulation. Les analyses statistiques seront menées dans des conditions d'aveugle.
Protocole d'anticoagulation
Les deux groupes recevront une CRRT selon les protocoles institutionnels standard. Les cibles d'anticoagulation et les ajustements de dose suivent des directives opérationnelles prédéfinies :
Groupe NM : Perfusion continue de mésylate de nafamostat, ajustée pour maintenir le temps de coagulation activé cible ou d'autres paramètres d'anticoagulation régionaux tels que spécifiés dans le protocole.
Groupe citrate : Anticoagulation régionale au citrate avec remplacement du calcium, ajustée pour maintenir les taux de calcium ionisé post-filtre dans la plage cible.
Définitions des critères de jugement principaux
MAKE30 : Un critère composite comprenant la mortalité toutes causes confondues, une dysfonction rénale persistante (créatinine sérique ≥ 2 fois la valeur de base), ou la poursuite ou l'initiation nouvelle d'une thérapie de remplacement rénal dans les 30 jours suivant la randomisation.
Durée de vie du filtre : Temps écoulé entre le début de la CRRT et la défaillance du filtre (coagulation ou seuil de pression transmembranaire) ou le changement électif du filtre.
Événements hémorragiques : Classés selon leur gravité conformément aux critères internationaux.
Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon est calculée pour la non-infériorité du NM par rapport au citrate pour le critère de jugement principal MAKE30. En supposant un taux d'événements de 50 % dans le groupe citrate, une marge de non-infériorité de 5 % (différence de risque absolue), un alpha bilatéral = 0,05, une puissance = 80 %, et en tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %, la taille totale d'échantillon requise est de 1162 patients (581 par groupe).
Analyse statistique L'analyse principale suivra le principe de l'intention de traiter. La non-infériorité sera conclue si la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence de risque (NM moins citrate) est inférieure à 5 %. Si la non-infériorité est établie, un test de supériorité sera effectué en utilisant le même intervalle de confiance. Les critères de jugement secondaires clés (par exemple, durée de vie du filtre, mortalité à 30 jours, jours sans CRRT) seront ajustés pour la multiplicité en utilisant la méthode de Hochberg. Les autres critères de jugement secondaires seront analysés à des niveaux de signification nominaux. Les analyses secondaires incluent l'analyse de survie (Kaplan-Meier, régression de Cox), des modèles linéaires généralisés, et des comparaisons de moyennes ou de proportions selon le cas. Une analyse per-protocole sera menée en tant qu'analyse de sensibilité.
Surveillance de la sécurité Les critères de sécurité incluent les complications métaboliques (alcalose, acidose, troubles électrolytiques), l'accumulation de citrate (évaluée par le rapport calcium total/calcium ionisé), et les événements indésirables liés à l'anticoagulation.
Surveillance des données Un Comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) supervisera l'étude et effectuera des revues périodiques des données de sécurité.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Xiwen Zhang
- Numéro de téléphone: +86 025-83262750
- E-mail: xiwen_zhang@126.com
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion
- Âge de 18 à 90 ans inclus, quel que soit le sexe.
- Remplit les critères diagnostiques Sepsis-3.
- Après une réanimation adéquate, répond toujours aux critères d'IRA de stade 2 ou 3 selon KDIGO (version 2012), satisfaisant l'une des conditions suivantes : (a) SCr > 2 fois la valeur de base ; (b) débit urinaire < 0,5 mL/kg/h pendant au moins 12 heures ; (c) SCr > 3 fois la valeur de base ; (d) SCr >= 4,0 mg/dL [353,6 μmol/L] ; (e) débit urinaire < 0,3 mL/kg/h pendant au moins 24 heures ; ou (f) anurie (débit urinaire minimal ou nul) pendant au moins 12 heures.
- Jugé par le clinicien traitant nécessitant une ECRRT.
- Durée prévue de l'ECRRT > 48 heures.
- Formulaire de consentement éclairé signé.
Critères d'exclusion
- Nécessité d'une anticoagulation thérapeutique (par exemple, EP, TVP).
- Contre-indication à l'anticoagulation systémique.
- Syndrome hémolytique et urémique ou purpura thrombotique thrombocytopénique.
- Insuffisance hépatique aiguë et/ou choc avec acidose lactique sévère persistante (pH < 7,2 sur deux tests consécutifs pendant plus de 2 heures et lactate > 72,1 mg/dL [8 mmol/L]).
- Maladie hématologique sévère, cancer avancé ou autre maladie en phase terminale.
- IRC sous dialyse d'entretien à long terme.
- IRA causée par une occlusion permanente des artères rénales bilatérales ou une lésion chirurgicale.
- IRA causée par une glomérulonéphrite, une néphrite interstitielle ou une vascularite.
- Utilisation actuelle d'immunosuppresseurs.
- Ordre de non-réanimation signé.
- Allergie connue aux médicaments de l'étude (mésylate de nafamostat ou citrate de sodium) ou à leurs excipients.
- Transplantation rénale au cours de l'année écoulée.
- Planification d'une grossesse à court terme, grossesse ou allaitement.
- Infection par le VIH.
- Participation à un autre essai clinique au cours des 3 derniers mois.
- Toute autre condition jugée inappropriée pour l'inclusion par l'investigateur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe NM
Le mésylate de nafamostat est administré sous forme de perfusion préfiltre continue à une dose initiale de 50 mg/h, ajustée pour maintenir le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ou d'autres paramètres d'anticoagulation régionale spécifiés dans le protocole.
Les modifications de dose sont effectuées en fonction de la durée de vie du filtre et du risque de saignement.
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Le mésylate de nafamostat est un inhibiteur synthétique de la sérine protéase avec une demi-vie très courte (environ 8 minutes).
Il agit localement comme anticoagulant en inhibant la thrombine, le facteur Xa et d'autres protéases de la coagulation.
Le produit de recherche est fourni sous forme de poudre lyophilisée pour injection.
Il doit être protégé de la lumière et stocké en dessous de 25 °C.
Pour une utilisation pendant la thérapie de remplacement rénal continu (TRRC), la poudre est reconstituée et administrée en perfusion continue pré-filtre.
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Comparateur actif: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
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Le citrate (solution de citrate trisodique à 3% ou 4%) est un anticoagulant régional qui chélate le calcium ionisé dans le circuit extracorporel, inhibant ainsi la cascade de coagulation.
Le produit de contrôle est fourni sous forme de solution injectable.
Il doit être conservé dans un récipient hermétiquement fermé.
Pendant l'ECRRT, le citrate est perfusé avant le filtre (avant la pompe à sang) et nécessite un apport systémique séparé en calcium pour maintenir des niveaux normaux de calcium ionisé.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements rénaux indésirables majeurs à 30 jours (MAKE30)
Délai: De la randomisation au jour 30
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MAKE30 est un critère composite défini comme la survenue de l'un des événements suivants dans les 30 jours suivant la randomisation :
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De la randomisation au jour 30
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Durée de vie moyenne du filtre
Délai: De la première initiation de CRRT à la dernière interruption de CRRT dans les 30 jours après la randomisation
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Défini comme le temps entre le début de la CRRT et la défaillance technique du filtre ou l'arrêt non technique. Les événements d'arrêt non technique seront censurés dans l'analyse primaire.
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De la première initiation de CRRT à la dernière interruption de CRRT dans les 30 jours après la randomisation
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Jours sans ECRR jusqu'au jour 30
Délai: De la randomisation au jour 30
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De la randomisation au jour 30
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Mortalité toutes causes confondues à J30
Délai: De la randomisation jusqu'au jour 30
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De la randomisation jusqu'au jour 30
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Mortalité en réanimation
Délai: À évaluer jusqu'à 30 jours après la randomisation
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À évaluer jusqu'à 30 jours après la randomisation
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Mortalité hospitalière
Délai: À évaluer jusqu’à 30 jours après la randomisation
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À évaluer jusqu’à 30 jours après la randomisation
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Durée de séjour en soins intensifs
Délai: À évaluer jusqu'à 30 jours après la randomisation
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À évaluer jusqu'à 30 jours après la randomisation
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Durée de séjour à l'hôpital
Délai: À évaluer jusqu’à 30 jours après la randomisation
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À évaluer jusqu’à 30 jours après la randomisation
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Durée de la CRRT
Délai: De la première initiation de CRRT à la dernière interruption de CRRT dans les 30 jours suivant la randomisation
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De la première initiation de CRRT à la dernière interruption de CRRT dans les 30 jours suivant la randomisation
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Scores SOFA aux jours 1, 3, 7, 14 et 30
Délai: De la randomisation jusqu'au jour 30
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De la randomisation jusqu'au jour 30
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Nombre total de filtres utilisés pendant l'ECRT
Délai: De la randomisation jusqu'au jour 30
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De la randomisation jusqu'au jour 30
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New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Délai: Days 27-33 after randomization
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Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
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Days 27-33 after randomization
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Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Délai: Day 30 after randomization
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Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
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Day 30 after randomization
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Major Bleeding Events
Délai: From randomization to day 30
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Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
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From randomization to day 30
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New Bloodstream Infection During ICU Stay
Délai: During ICU stay within 30 days after randomization
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New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
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During ICU stay within 30 days after randomization
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Acidose métabolique
Délai: De la randomisation au jour 30
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De la randomisation au jour 30
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Toxicité au citrate
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme un rapport calcium total/calcium ionisé > 2,5 ou une acidose métabolique s'aggravant
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De la randomisation au jour 30
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Alcalose métabolique
Délai: De la randomisation au jour 30
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De la randomisation au jour 30
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Hypercalcémie
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme un calcium total sérique > 2,75 mmol/L
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De la randomisation au jour 30
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Hypocalcémie
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme un calcium sérique total < 2,25 mmol/L
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De la randomisation au jour 30
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Hypophosphatémie
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme un phosphore inorganique sérique < 0,8 mmol/L
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De la randomisation au jour 30
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Hyperkaliémie
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme un potassium sérique > 5,5 mmol/L
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De la randomisation au jour 30
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Hypernatrémie
Délai: De la randomisation au jour 30
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Défini comme une natrémie > 150 mmol/L
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De la randomisation au jour 30
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Yingzi Huang, Zhongda Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Processus pathologiques
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Infections
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- Inflammation
- Insuffisance rénale
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Lésion rénale aiguë
- État septique
- nafamostat
Autres numéros d'identification d'étude
- 2026ZDSYLL076-P01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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