Nafamostat Mesilato Versus Anticoagulazione Regionale con Citrato per la Terapia Renale Sostitutiva Continua nell'Insufficienza Renale Acuta Associata a Sepsi (NICE-AKI)
L'insufficienza renale acuta associata a sepsi (SA-AKI) è comune nei pazienti critici e spesso richiede una terapia renale sostitutiva continua (CRRT). La scelta dell'anticoagulante durante la CRRT influenza la durata di funzionamento del filtro e il rischio di sanguinamento. Il citrato è l'anticoagulante standard attuale, ma può causare problemi metabolici nei pazienti con shock o disfunzione epatica. Il mesilato di nafamostat (NM) è un'alternativa più recente con un'emivita molto breve e un'azione locale, che potrebbe offrire sia efficacia che sicurezza. Tuttavia, nessuno studio ampio e di alta qualità ha confrontato direttamente NM con il citrato nei pazienti con SA-AKI.
Questo studio mira a dimostrare che NM non è inferiore al citrato per un esito chiave chiamato MAKE30 (una combinazione di morte, necessità continua di terapia renale sostitutiva o disfunzione renale persistente a 30 giorni). Confronteremo anche la durata del filtro, il recupero renale, i tassi di mortalità, la degenza ospedaliera, gli eventi emorragici e altri esiti.
Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in singolo cieco, di non inferiorità. Un totale di 1162 pazienti sarà assegnato in modo uguale a ricevere NM o citrato durante la CRRT. I pazienti non sapranno quale trattamento ricevono, ma gli operatori sanitari lo sapranno. Lo studio include adulti di età 18-90 con sepsi e insufficienza renale acuta grave che richiedono CRRT per più di 48 ore, che hanno dato il consenso informato. Le esclusioni principali includono rischio di sanguinamento attivo, insufficienza epatica grave, gravidanza o partecipazione a un altro studio entro 3 mesi.
L'esito principale è MAKE30 a 30 giorni. Gli esiti secondari includono la durata del filtro, i giorni senza CRRT, i tassi di mortalità, la durata della degenza, il sanguinamento e le variazioni nei punteggi di insufficienza d'organo. Il monitoraggio della sicurezza si concentrerà sui problemi metabolici e sull'accumulo di citrato.
Lo studio è progettato per testare se NM è non inferiore al citrato con un margine del 5%. Se viene dimostrata la non inferiorità, testeremo anche se NM è superiore. Le analisi seguiranno i principi intention-to-treat.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in singolo cieco, controllato attivo, a gruppi paralleli, di non inferiorità. Lo studio arruolerà 1162 pazienti eleggibili con danno renale acuto associato a sepsi (SA-AKI) che richiedono terapia renale sostitutiva continua (CRRT). I pazienti verranno randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere mesilato di nafamostat (NM) o anticoagulazione con citrato durante la CRRT.
Randomizzazione e Cieco La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un sistema interattivo di risposta web (IWRS) con stratificazione per sito di studio e punteggio SOFA cardiovascolare basale. I pazienti saranno in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento. Gli operatori sanitari non saranno in cieco a causa delle differenze pratiche nella somministrazione e nel monitoraggio dell'anticoagulazione. Le analisi statistiche verranno condotte in condizioni di cieco.
Protocollo di Anticoagulazione
Entrambi i gruppi riceveranno CRRT secondo i protocolli istituzionali standard. Gli obiettivi di anticoagulazione e gli aggiustamenti della dose seguono linee guida operative predefinite:
Gruppo NM: Infusione continua di mesilato di nafamostat, aggiustata per mantenere il tempo di coagulazione attivato target o altri parametri di anticoagulazione regionale come specificato nel protocollo.
Gruppo citrato: Anticoagulazione regionale con citrato e sostituzione del calcio, aggiustata per mantenere i livelli di calcio ionizzato post-filtro entro l'intervallo target.
Definizioni degli Esiti Chiave
MAKE30: Un composito di morte per tutte le cause, disfunzione renale persistente (creatinina sierica ≥2 volte il basale), o necessità continua o nuova iniziazion di terapia sostitutiva renale entro 30 giorni dalla randomizzazione.
Durata del filtro: Tempo dall'inizio della CRRT al guasto del filtro (coagulazione o soglia di pressione transmembrana) o cambio elettivo del filtro.
Eventi emorragici: Classificati per gravità secondo criteri internazionali.
Dimensione del Campione La dimensione del campione è calcolata per la non inferiorità di NM rispetto al citrato per l'esito primario MAKE30. Assumendo un tasso di eventi del 50% nel gruppo citrato, un margine di non inferiorità del 5% (differenza di rischio assoluta), alfa bilaterale = 0,05, potenza = 80%, e considerando un 10% di abbandono, la dimensione totale del campione richiesta è di 1162 pazienti (581 per gruppo).
Analisi Statistica L'analisi primaria seguirà il principio intention-to-treat. La non inferiorità sarà conclusa se il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% per la differenza di rischio (NM meno citrato) è inferiore al 5%. Se la non inferiorità è stabilita, verrà eseguito un test di superiorità utilizzando lo stesso intervallo di confidenza. Gli endpoint secondari chiave (es., durata del filtro, mortalità a 30 giorni, giorni senza CRRT) verranno aggiustati per molteplicità utilizzando il metodo di Hochberg. Altri endpoint secondari verranno analizzati a livelli di significatività nominali. Le analisi secondarie includono analisi di sopravvivenza (Kaplan-Meier, regressione di Cox), modelli lineari generalizzati, e confronti di medie o proporzioni come appropriato. Verrà condotta un'analisi per protocollo come analisi di sensibilità.
Monitoraggio della Sicurezza Gli esiti di sicurezza includono complicanze metaboliche (alcalosi, acidosi, disturbi elettrolitici), accumulo di citrato (valutato dal rapporto calcio totale/ionizzato), ed eventi avversi correlati all'anticoagulazione.
Monitoraggio dei Dati Un Comitato di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza (DSMB) indipendente supervisionerà lo studio e condurrà revisioni periodiche dei dati di sicurezza.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Xiwen Zhang
- Numero di telefono: +86 025-83262750
- Email: xiwen_zhang@126.com
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione
- Età compresa tra 18 e 90 anni, inclusi, di entrambi i sessi.
- Soddisfa i criteri diagnostici Sepsi-3.
- Dopo un'adeguata rianimazione, soddisfa ancora i criteri di AKI allo stadio 2 o 3 KDIGO (versione 2012), soddisfacendo uno dei seguenti: (a) SCr > 2 volte il valore basale; (b) produzione di urina < 0,5 mL/kg/h per almeno 12 ore; (c) SCr > 3 volte il valore basale; (d) SCr >= 4,0 mg/dL [353,6 µmol/L]; (e) produzione di urina < 0,3 mL/kg/h per almeno 24 ore; o (f) anuria (produzione di urina minima o assente) per almeno 12 ore.
- Giudicato dal medico curante come richiedente CRRT.
- Durata prevista della CRRT > 48 ore.
- Modulo di consenso informato firmato. Criteri di esclusione
- Necessità di anticoagulazione terapeutica (ad es., PE, DVT).
- Controindicazione all'anticoagulazione sistemica.
- Sindrome emolitico-uremica o porpora trombotica trombocitopenica.
- Insufficienza epatica acuta e/o shock con acidosi lattica grave persistente (pH < 7,2 in due test consecutivi per più di 2 ore e lattato > 72,1 mg/dL [8 mmol/L]).
- Grave malattia ematologica, neoplasia avanzata o altra malattia allo stadio terminale.
- CKD in dialisi di mantenimento a lungo termine.
- AKI causata da occlusione arteriosa renale bilaterale permanente o danno chirurgico.
- AKI causata da glomerulonefrite, nefrite interstiziale o vasculite.
- Uso attuale di immunosoppressori.
- Ordine DNR firmato.
- Allergia nota ai farmaci dello studio (mesilato di nafamostat o citrato di sodio) o ai loro eccipienti.
- Trapianto di rene nell'ultimo anno.
- Pianificazione di una gravidanza nel breve termine, gravidanza o allattamento.
- Infezione da HIV.
- Partecipazione a un altro studio clinico negli ultimi 3 mesi.
- Qualsiasi altra condizione ritenuta non idonea per l'arruolamento dal ricercatore.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo NM
Il mesilato di nafamostat viene somministrato come infusione continua pre-filtro a una dose iniziale di 50 mg/h, regolata per mantenere il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o altri parametri di anticoagulazione regionale come specificato nel protocollo.
Le modifiche della dose vengono effettuate in base alla durata del filtro e al rischio di sanguinamento.
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Il mesilato di nafamostat è un inibitore sintetico delle serin proteasi con un'emivita molto breve (circa 8 minuti).
Agisce localmente come anticoagulante inibendo la trombina, il fattore Xa e altre proteasi della coagulazione.
Il prodotto in sperimentazione è fornito come polvere liofilizzata per iniezione.
Deve essere protetto dalla luce e conservato al di sotto di 25 °C.
Per l'uso durante la terapia renale sostitutiva continua (CRRT), la polvere viene ricostituita e somministrata come infusione continua pre-filtro.
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Comparatore attivo: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
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Il citrato (soluzione di citrato trisodico al 3% o 4%) è un anticoagulante regionale che chela il calcio ionizzato nel circuito extracorporeo, inibendo così la cascata della coagulazione.
Il prodotto di controllo viene fornito come soluzione iniettabile.
Dovrebbe essere conservato in un contenitore ben chiuso.
Durante la CRRT, il citrato viene infuso pre-filtro (prima della pompa del sangue) e richiede una sostituzione sistematica separata del calcio per mantenere normali livelli di calcio ionizzato.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Eventi Avversi Renali Maggiori al Giorno 30 (MAKE30)
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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MAKE30 è un endpoint composito definito come il verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 30 giorni dalla randomizzazione:
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Durata media del filtro
Lasso di tempo: Dal primo inizio della CRRT all'ultima interruzione della CRRT entro 30 giorni dalla randomizzazione
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Definito come il tempo dall'inizio della CRRT al guasto tecnico del filtro o alla terminazione non tecnica. Gli eventi di terminazione non tecnica verranno censurati nell'analisi primaria.
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Dal primo inizio della CRRT all'ultima interruzione della CRRT entro 30 giorni dalla randomizzazione
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Giorni senza CRRT fino al Giorno 30
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Mortalità per tutte le cause entro il Giorno 30
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Mortalità in terapia intensiva
Lasso di tempo: Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Mortalità intraospedaliera
Lasso di tempo: Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Durata della degenza in terapia intensiva
Lasso di tempo: Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Durata della degenza ospedaliera
Lasso di tempo: Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Da valutare fino a 30 giorni dopo la randomizzazione
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Durata della CRRT
Lasso di tempo: Dal primo avvio della CRRT all'ultima interruzione della CRRT entro 30 giorni dalla randomizzazione
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Dal primo avvio della CRRT all'ultima interruzione della CRRT entro 30 giorni dalla randomizzazione
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Punteggi SOFA nei giorni 1, 3, 7, 14 e 30
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Numero totale di filtri utilizzati durante la CRRT
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Lasso di tempo: Days 27-33 after randomization
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Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
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Days 27-33 after randomization
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Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Lasso di tempo: Day 30 after randomization
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Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
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Day 30 after randomization
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Major Bleeding Events
Lasso di tempo: From randomization to day 30
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Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
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From randomization to day 30
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New Bloodstream Infection During ICU Stay
Lasso di tempo: During ICU stay within 30 days after randomization
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New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
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During ICU stay within 30 days after randomization
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Acidosi metabolica
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Tossicità da citrato
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come rapporto calcio totale/calcio ionizzato > 2,5 o peggioramento dell'acidosi metabolica
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Alcalosi metabolica
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Ipercalcemia
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come calcio totale sierico > 2,75 mmol/L
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Ipocalcemia
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come calcio totale sierico < 2,25 mmol/L
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Ipofosfatemia
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come fosforo inorganico sierico < 0,8 mmol/L
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Iperkaliemia
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come potassio sierico > 5.5 mmol/L
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Ipernatriemia
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione al giorno 30
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Definito come sodio sierico > 150 mmol/L
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Dalla randomizzazione al giorno 30
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Yingzi Huang, Zhongda Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Processi patologici
- Malattie urogenitali maschili
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Infezioni
- Sindrome da risposta infiammatoria sistemica
- Infiammazione
- Insufficienza renale
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Danno renale acuto
- Sepsi
- nafamostat
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2026ZDSYLL076-P01
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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