Mesylan nafamostatu a regionalna antykoagulacja cytrynianem w ciągłej terapii nerkozastępczej w ostrej niewydolności nerek związanej z sepsą (NICE-AKI)
Nafamostat Mesylate Versus Regional Citrate Anticoagulation for Continuous Renal Replacement Therapy in Sepsis-Associated Acute Kidney Injury
Ostre uszkodzenie nerek związane z posocznicą (SA-AKI) jest częste u pacjentów w stanie krytycznym i często wymaga ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT). Wybór leku przeciwzakrzepowego podczas CRRT wpływa na czas działania filtra i ryzyko krwawienia. Cytrynian jest obecnie standardowym lekiem przeciwzakrzepowym, ale może powodować problemy metaboliczne u pacjentów z wstrząsem lub niewydolnością wątroby. Nafamostat mesylan (NM) jest nowszą alternatywą o bardzo krótkim okresie półtrwania i działaniu miejscowym, co może zapewnić zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo. Jednak żadne duże, wysokiej jakości badanie nie porównało bezpośrednio NM z cytrynianem u pacjentów z SA-AKI.
Niniejsze badanie ma na celu wykazanie, że NM nie jest gorszy od cytrynianu w kluczowym punkcie końcowym zwanym MAKE30 (kombinacja zgonu, kontynuowanej potrzeby terapii nerkozastępczej lub uporczywej dysfunkcji nerek po 30 dniach). Porównamy również żywotność filtra, odzyskiwanie funkcji nerek, wskaźniki śmiertelności, czas pobytu w szpitalu, zdarzenia krwotoczne i inne punkty końcowe.
Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, pojedynczo zaślepione badanie nieróżniące się. Łącznie 1162 pacjentów zostanie przydzielonych równomiernie do otrzymywania NM lub cytrynianu podczas CRRT. Pacjenci nie będą wiedzieć, jakie leczenie otrzymują, ale personel medyczny będzie o tym wiedział. Badanie obejmuje dorosłych w wieku 18-90 lat z posocznicą i ciężkim ostrym uszkodzeniem nerek wymagającym CRRT przez ponad 48 godzin, którzy wyrazili świadomą zgodę. Kluczowe wykluczenia obejmują aktywne ryzyko krwawienia, ciężką niewydolność wątroby, ciążę lub udział w innym badaniu w ciągu 3 miesięcy.
Głównym punktem końcowym jest MAKE30 po 30 dniach. Punkty końcowe drugorzędne obejmują żywotność filtra, dni bez CRRT, wskaźniki śmiertelności, długość pobytu, krwawienie i zmiany w punktacji niewydolności narządów. Monitorowanie bezpieczeństwa skupi się na problemach metabolicznych i akumulacji cytrynianu.
Badanie ma na celu przetestowanie, czy NM nie jest gorszy od cytrynianu z marginesem 5%. Jeśli zostanie wykazana nieróżniąca się skuteczność, przetestujemy również, czy NM jest lepszy. Analizy będą zgodne z zasadami analizy zamiaru leczenia.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, pojedynczo zaślepione, z aktywną kontrolą, równoległogrupowe, badanie nieinferiorności. Do badania zostanie włączonych 1162 kwalifikujących się pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek związanym z sepsą (SA-AKI) wymagających ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT). Pacjenci zostaną zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania podczas CRRT albo mezyjanianu nafamostatu (NM), albo antykoagulacji cytrynianowej.
Randomizacja i zaślepienie Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu interaktywnego systemu odpowiedzi internetowej (IWRS) ze stratyfikacją według ośrodka badawczego i wyjściowego wyniku SOFA dla układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci będą zaślepieni co do przydziału do grupy leczenia. Personel medyczny nie będzie zaślepiony ze względu na praktyczne różnice w podawaniu i monitorowaniu antykoagulacji. Analizy statystyczne będą prowadzone w warunkach zaślepienia.
Protokół antykoagulacji
Obie grupy będą otrzymywać CRRT zgodnie ze standardowymi protokołami instytucjonalnymi. Cele antykoagulacji i dostosowania dawek następują zgodnie z predefiniowanymi wytycznymi operacyjnymi:
Grupa NM: Ciągła infuzja mezyjanianu nafamostatu, dostosowywana w celu utrzymania docelowego czasu krzepnięcia aktywowanego lub innych regionalnych parametrów antykoagulacji określonych w protokole.
Grupa cytrynianowa: Regionalna antykoagulacja cytrynianowa z suplementacją wapnia, dostosowywana w celu utrzymania poziomów zjonizowanego wapnia po filtrze w zakresie docelowym.
Kluczowe definicje punktów końcowych
MAKE30: Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z jakiejkolwiek przyczyny, uporczywą dysfunkcję nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥2 razy wyjściowe) lub dalszą potrzebę lub nowe rozpoczęcie terapii nerkozastępczej w ciągu 30 dni od randomizacji.
Żywotność filtra: Czas od rozpoczęcia CRRT do niewydolności filtra (zakrzepica lub próg ciśnienia transmembranowego) lub planowej wymiany filtra.
Zdarzenia krwotoczne: Skategoryzowane według ciężkości zgodnie z międzynarodowymi kryteriami.
Wielkość próby Wielkość próby została obliczona dla wykazania nieinferiorności NM w porównaniu z cytrynianem dla pierwszorzędowego punktu końcowego MAKE30. Przy założeniu 50% częstości zdarzeń w grupie cytrynianowej, marginesie nieinferiorności 5% (bezwzględna różnica ryzyka), dwustronnym alfa = 0,05, mocy = 80% i uwzględniając 10% odpadów, wymagana całkowita wielkość próby wynosi 1162 pacjentów (581 na grupę).
Analiza statystyczna Analiza pierwotna będzie zgodna z zasadą analizy w grupach zrandomizowanych (ITT). Nieinferiorność zostanie stwierdzona, jeśli górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności dla różnicy ryzyka (NM minus cytrynian) będzie mniejsza niż 5%. Jeśli nieinferiorność zostanie ustalona, przeprowadzone zostanie testowanie wyższości przy użyciu tego samego przedziału ufności. Kluczowe drugorzędne punkty końcowe (np. żywotność filtra, 30-dniowa śmiertelność, dni bez CRRT) będą skorygowane pod kątem wielokrotności testowania metodą Hochberga. Inne drugorzędne punkty końcowe będą analizowane na nominalnych poziomach istotności. Analizy drugorzędne obejmują analizę przeżycia (Kaplan-Meier, regresja Coxa), uogólnione modele liniowe oraz porównania średnich lub proporcji, w zależności od przypadku. Analiza zgodna z protokołem (per-protocol) zostanie przeprowadzona jako analiza wrażliwości.
Monitorowanie bezpieczeństwa Wyniki bezpieczeństwa obejmują powikłania metaboliczne (alkaloza, kwasica, zaburzenia elektrolitowe), kumulację cytrynianu (ocenianą przez stosunek wapnia całkowitego do zjonizowanego) oraz niepożądane zdarzenia związane z antykoagulacją.
Monitorowanie danych Niezależna Komisja Monitorująca Dane i Bezpieczeństwo (DSMB) będzie nadzorować badanie i przeprowadzać okresowe przeglądy danych dotyczących bezpieczeństwa.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Xiwen Zhang
- Numer telefonu: +86 025-83262750
- E-mail: xiwen_zhang@126.com
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia
- Wiek 18-90 lat, włącznie, obu płci.
- Spełnia kryteria diagnostyczne Sepsis-3.
- Po odpowiedniej resuscytacji nadal spełnia kryteria AKI wg KDIGO stadium 2 lub 3 (wersja 2012), spełniając jedno z poniższych: (a) SCr > 2-krotność wartości wyjściowej; (b) wydalanie moczu < 0,5 ml/kg/h przez co najmniej 12 godzin; (c) SCr > 3-krotność wartości wyjściowej; (d) SCr >= 4,0 mg/dl [353,6 µmol/l]; (e) wydalanie moczu < 0,3 ml/kg/h przez co najmniej 24 godziny; lub (f) bezmocz (minimalne lub brak wydalania moczu) przez co najmniej 12 godzin.
- Uznane przez lekarza prowadzącego za wymagające CRRT.
- Oczekiwany czas trwania CRRT > 48 godzin.
- Podpisana świadoma zgoda. Kryteria wykluczenia
- Wymaganie leczenia przeciwzakrzepowego (np. PE, DVT).
- Przeciwwskazanie do systemowej antykoagulacji.
- Zespół hemolityczno-mocznicowy lub zakrzepowa plamica małopłytkowa.
- Ostra niewydolność wątroby i/lub wstrząs z utrzymującą się ciężką kwasicą mleczanową (pH < 7,2 w dwóch kolejnych badaniach przez ponad 2 godziny i mleczan > 72,1 mg/dl [8 mmol/l]).
- Cieżka choroba hematologiczna, zaawansowany nowotwór złośliwy lub inne schorzenie w stadium końcowym.
- Przewlekła choroba nerek otrzymująca długotrwałą dializę podtrzymującą.
- AKI spowodowane trwałą obustronną okluzją tętnicy nerkowej lub uszkodzeniem chirurgicznym.
- AKI spowodowane kłębuszkowym zapaleniem nerek, śródmiąższowym zapaleniem nerek lub zapaleniem naczyń.
- Aktualne stosowanie leków immunosupresyjnych.
- Podpisany nakaz DNR.
- Znana alergia na leki badane (mesylan nafamostatu lub cytrynian sodu) lub ich składniki pomocnicze.
- Przeszczep nerki w ciągu ostatniego roku.
- Planowanie ciąży w najbliższym czasie, ciąża lub laktacja.
- Zakażenie HIV.
- Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
- Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do włączenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa NM
Mesylan nafamostatu podaje się w postaci ciągłej infuzji przedfiltracyjnej w początkowej dawce 50 mg/h, dostosowywanej w celu utrzymania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) lub innych regionalnych parametrów antykoagulacji określonych w protokole.
Modyfikacje dawki dokonywane są na podstawie żywotności filtra i ryzyka krwawienia.
|
Nafamostat mesylate to syntetyczny inhibitor proteazy serynowej o bardzo krótkim okresie półtrwania (około 8 minut).
Działa miejscowo jako środek przeciwzakrzepowy poprzez hamowanie trombiny, czynnika Xa i innych proteaz krzepnięcia.
Produkt badany jest dostarczany w postaci liofilizowanego proszku do wstrzykiwań.
Należy chronić go przed światłem i przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.
Do stosowania podczas ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT) proszek jest rekonstytuowany i podawany jako ciągła infuzja przedfiltracyjna.
|
|
Aktywny komparator: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
|
Cytrynian (3% lub 4% roztwór cytrynianu trójsodowego) jest regionalnym antykoagulantem, który chelatuje zjonizowany wapń w obwodzie pozaustrojowym, hamując tym samym kaskadę krzepnięcia.
Produkt kontrolny dostarczany jest jako roztwór do wstrzykiwań.
Należy go przechowywać w szczelnie zamkniętym pojemniku.
Podczas CRRT cytrynian jest podawany przed filtrem (przed pompą krwi) i wymaga oddzielnej systemowej suplementacji wapnia w celu utrzymania prawidłowego poziomu zjonizowanego wapnia.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Poważne niekorzystne zdarzenia nerkowe w 30. dniu (MAKE30)
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
MAKE30 to złożony punkt końcowy zdefiniowany jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 30 dni po randomizacji:
|
Od randomizacji do dnia 30
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Średnia żywotność filtra
Ramy czasowe: Od pierwszego rozpoczęcia CRRT do ostatniego zakończenia CRRT w ciągu 30 dni po randomizacji
|
Zdefiniowany jako czas od rozpoczęcia CRRT do awarii technicznej filtra lub zakończenia nietechnicznego. Zdarzenia zakończenia nietechnicznego zostaną ocenzurowane w analizie pierwotnej.
|
Od pierwszego rozpoczęcia CRRT do ostatniego zakończenia CRRT w ciągu 30 dni po randomizacji
|
|
Dni wolne od CRRT do dnia 30.
Ramy czasowe: Od randomizacji do 30. dnia
|
Od randomizacji do 30. dnia
|
|
|
Całkowita śmiertelność do 30 dnia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
|
Śmiertelność na OIT
Ramy czasowe: Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
|
|
Śmiertelność szpitalna
Ramy czasowe: Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
|
|
Długość pobytu w OIT
Ramy czasowe: Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
|
|
Długość pobytu w szpitalu
Ramy czasowe: Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
Do oceny do 30 dni po randomizacji
|
|
|
Czas trwania CRRT
Ramy czasowe: Od pierwszej inicjacji CRRT do ostatniego przerwania CRRT w ciągu 30 dni po randomizacji
|
Od pierwszej inicjacji CRRT do ostatniego przerwania CRRT w ciągu 30 dni po randomizacji
|
|
|
Wyniki SOFA w dniach 1, 3, 7, 14 i 30
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
|
Całkowita liczba filtrów użytych podczas CRRT
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
|
New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Ramy czasowe: Days 27-33 after randomization
|
Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
|
Days 27-33 after randomization
|
|
Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Ramy czasowe: Day 30 after randomization
|
Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
|
Day 30 after randomization
|
|
Major Bleeding Events
Ramy czasowe: From randomization to day 30
|
Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
|
From randomization to day 30
|
|
New Bloodstream Infection During ICU Stay
Ramy czasowe: During ICU stay within 30 days after randomization
|
New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
|
During ICU stay within 30 days after randomization
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Kwasica metaboliczna
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
|
Toksyczność cytrynianu
Ramy czasowe: Od randomizacji do 30 dnia
|
Zdefiniowano jako stosunek całkowitego wapnia do zjonizowanego wapnia > 2,5 lub pogorszenie kwasicy metabolicznej
|
Od randomizacji do 30 dnia
|
|
Alkaloza metaboliczna
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
|
Hiperkalcemia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Definiowane jako stężenie całkowitego wapnia w surowicy > 2,75 mmol/L
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
Hipokalcemia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Definiowane jako stężenie wapnia całkowitego w surowicy < 2,25 mmol/L
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
Hipofosfatemia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Zdefiniowane jako nieorganiczny fosfor w surowicy < 0,8 mmol/L
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
Hiperkaliemia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Definiowane jako stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/L
|
Od randomizacji do dnia 30
|
|
Hipernatremia
Ramy czasowe: Od randomizacji do dnia 30
|
Zdefiniowano jako stężenie sodu w surowicy > 150 mmol/L
|
Od randomizacji do dnia 30
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Yingzi Huang, Zhongda hospital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu moczowo-płciowego
- Procesy patologiczne
- Choroby układu moczowo-płciowego u mężczyzn
- Choroby nerek
- Choroby Urologiczne
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet i powikłania ciąży
- Infekcje
- Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
- Zapalenie
- Niewydolność nerek
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Ostre uszkodzenie nerek
- Posocznica
- Nafamostat
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2026ZDSYLL076-P01
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .