Mesilato de Nafamostat Versus Anticoagulação Regional com Citrato para Terapia de Substituição Renal Contínua na Lesão Renal Aguda Associada à Sépsis (NICE-AKI)
Nafamostat Mesilato Versus Anticoagulação Regional com Citrato para Terapia de Substituição Renal Contínua na Lesão Renal Aguda Associada à Sépsis
A lesão renal aguda associada à sépsis (SA-AKI) é comum em doentes críticos e frequentemente requer terapia renal de substituição contínua (CRRT). A escolha do anticoagulante durante a CRRT afeta a duração do filtro e o risco de hemorragia. O citrato é o anticoagulante padrão atual, mas pode causar problemas metabólicos em doentes com choque ou disfunção hepática. O mesilato de nafamostat (NM) é uma alternativa mais recente com uma meia-vida muito curta e ação local, que pode oferecer eficácia e segurança. No entanto, nenhum estudo grande e de alta qualidade comparou diretamente o NM com o citrato em doentes com SA-AKI.
Este estudo visa demonstrar que o NM não é pior que o citrato para um desfecho chave chamado MAKE30 (uma combinação de morte, necessidade contínua de terapia renal de substituição ou disfunção renal persistente aos 30 dias). Também compararemos a duração do filtro, a recuperação renal, as taxas de mortalidade, o tempo de internamento, os eventos hemorrágicos e outros desfechos.
Este é um ensaio multicêntrico, randomizado, simples-cego e de não inferioridade. Um total de 1162 doentes será distribuído igualmente para receber NM ou citrato durante a CRRT. Os doentes não saberão qual o tratamento que recebem, mas os profissionais de saúde saberão. O estudo inclui adultos com idades entre 18 e 90 anos com sépsis e lesão renal aguda grave que requer CRRT por mais de 48 horas, que deram consentimento informado. As exclusões principais incluem risco de hemorragia ativa, insuficiência hepática grave, gravidez ou participação em outro ensaio nos últimos 3 meses.
O desfecho principal é o MAKE30 aos 30 dias. Os desfechos secundários incluem a duração do filtro, dias sem CRRT, taxas de mortalidade, duração do internamento, hemorragias e alterações nos scores de falência de órgãos. A monitorização de segurança focar-se-á em problemas metabólicos e acumulação de citrato.
O estudo foi concebido para testar se o NM é não inferior ao citrato com uma margem de 5%. Se for demonstrada a não inferioridade, também testaremos se o NM é superior. As análises seguirão os princípios de intenção de tratar.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um ensaio multicêntrico, randomizado, simples-cego, controlado ativo, de grupos paralelos, de não inferioridade. O estudo irá recrutar 1162 doentes elegíveis com lesão renal aguda associada a sépsis (SA-AKI) que necessitem de terapia de substituição renal contínua (CRRT). Os doentes serão randomizados numa proporção de 1:1 para receberem mesilato de nafamostat (NM) ou anticoagulação com citrato durante a CRRT.
Randomização e Cegamento A randomização será realizada utilizando um sistema de resposta web interativo (IWRS) com estratificação por centro de estudo e pontuação SOFA cardiovascular basal. Os doentes estarão cegos para a atribuição do tratamento. Os profissionais de saúde não estarão cegos devido às diferenças práticas na administração e monitorização da anticoagulação. As análises estatísticas serão conduzidas em condições de cegamento.
Protocolo de Anticoagulação
Ambos os grupos receberão CRRT de acordo com os protocolos institucionais padrão. Os alvos de anticoagulação e ajustes de dose seguem diretrizes operacionais pré-definidas:
Grupo NM: Infusão contínua de mesilato de nafamostat, ajustada para manter o tempo de coagulação ativado alvo ou outros parâmetros de anticoagulação regional conforme especificado no protocolo.
Grupo citrato: Anticoagulação regional com citrato com reposição de cálcio, ajustada para manter os níveis de cálcio ionizado pós-filtro dentro do intervalo alvo.
Definições de Resultados Principais
MAKE30: Um composto de morte por todas as causas, disfunção renal persistente (creatinina sérica ≥2 vezes o basal), ou necessidade contínua ou nova iniciação de terapia de substituição renal dentro de 30 dias após a randomização.
Duração do filtro: Tempo desde o início da CRRT até à falha do filtro (coagulação ou limiar de pressão transmembranar) ou substituição eletiva do filtro.
Eventos hemorrágicos: Classificados por gravidade de acordo com critérios internacionais.
Tamanho da Amostra O tamanho da amostra é calculado para a não inferioridade do NM versus citrato para o resultado primário MAKE30. Assumindo uma taxa de eventos de 50% no grupo citrato, uma margem de não inferioridade de 5% (diferença de risco absoluta), alfa bilateral = 0,05, poder = 80%, e considerando 10% de desistências, o tamanho total da amostra necessário é de 1162 doentes (581 por grupo).
Análise Estatística A análise primária seguirá o princípio de intenção de tratar. A não inferioridade será concluída se o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% para a diferença de risco (NM menos citrato) for inferior a 5%. Se a não inferioridade for estabelecida, o teste de superioridade será realizado utilizando o mesmo intervalo de confiança. Os principais endpoints secundários (ex., duração do filtro, mortalidade aos 30 dias, dias sem CRRT) serão ajustados para multiplicidade utilizando o método de Hochberg. Outros endpoints secundários serão analisados a níveis de significância nominais. As análises secundárias incluem análise de sobrevivência (Kaplan-Meier, regressão de Cox), modelos lineares generalizados, e comparações de médias ou proporções conforme apropriado. Uma análise por protocolo será conduzida como análise de sensibilidade.
Monitorização de Segurança Os resultados de segurança incluem complicações metabólicas (alcalose, acidose, distúrbios eletrolíticos), acumulação de citrato (avaliada pela relação cálcio total/ionizado), e eventos adversos relacionados com a anticoagulação.
Monitorização de Dados Um Conselho Independente de Monitorização de Dados e Segurança (DSMB) supervisionará o ensaio e realizará revisões periódicas dos dados de segurança.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Xiwen Zhang
- Número de telefone: +86 025-83262750
- E-mail: xiwen_zhang@126.com
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão
- Idade 18-90 anos, inclusive, de qualquer sexo.
- Preenche os critérios de diagnóstico Sepsis-3.
- Após reanimação adequada, ainda preenche os critérios de IRA KDIGO estágio 2 ou 3 (versão 2012), satisfazendo qualquer um dos seguintes: (a) SCr > 2 vezes o valor basal; (b) débito urinário < 0,5 mL/kg/h durante pelo menos 12 horas; (c) SCr > 3 vezes o valor basal; (d) SCr >= 4,0 mg/dL [353,6 µmol/L]; (e) débito urinário < 0,3 mL/kg/h durante pelo menos 24 horas; ou (f) anúria (débito urinário mínimo ou ausente) durante pelo menos 12 horas.
- Considerado pelo médico assistente como necessitando de TRRC.
- Duração prevista da TRRC > 48 horas.
- Formulário de consentimento informado assinado. Critérios de Exclusão
- Necessidade de anticoagulação terapêutica (por exemplo, EP, TVP).
- Contraindicação para anticoagulação sistémica.
- Síndrome hemolítico-urémica ou púrpura trombocitopénica trombótica.
- Insuficiência hepática aguda e/ou choque com acidose láctica grave persistente (pH < 7,2 em dois testes consecutivos por mais de 2 horas e lactato > 72,1 mg/dL [8 mmol/L]).
- Doença hematológica grave, neoplasia avançada ou outra doença em fase terminal.
- DRC em diálise de manutenção a longo prazo.
- IRA causada por oclusão permanente bilateral da artéria renal ou lesão cirúrgica.
- IRA causada por glomerulonefrite, nefrite intersticial ou vasculite.
- Uso atual de imunossupressores.
- Ordem de não reanimar (ONR) assinada.
- Alergia conhecida aos fármacos do estudo (mesilato de nafamostato ou citrato de sódio) ou aos seus excipientes.
- Transplante renal no último ano.
- Planeamento de gravidez a curto prazo, gravidez ou lactação.
- Infeção por VIH.
- Participação noutro ensaio clínico nos últimos 3 meses.
- Qualquer outra condição considerada inadequada para inclusão pelo investigador.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo NM
O mesilato de nafamostato é administrado como uma infusão contínua pré-filtro com uma dose inicial de 50 mg/h, ajustada para manter o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou outros parâmetros de anticoagulação regional conforme especificado no protocolo.
As modificações da dose são feitas com base na duração do filtro e no risco de hemorragia.
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O mesilato de nafamostato é um inibidor sintético da serina protease com uma meia-vida muito curta (aproximadamente 8 minutos).
Atua localmente como anticoagulante ao inibir a trombina, o fator Xa e outras proteases da coagulação.
O produto em investigação é fornecido como pó liofilizado para injeção.
Deve ser protegido da luz e armazenado abaixo de 25 °C.
Para uso durante terapia de substituição renal contínua (CRRT), o pó é reconstituído e administrado como uma infusão contínua pré-filtro.
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Comparador Ativo: Citrate group
Participants in this arm receive regional citrate anticoagulation during continuous renal replacement therapy (CRRT) according to standard institutional protocols.
Citrate is infused pre-filter to maintain post-filter ionized calcium concentration between 0.2-0.4
mmol/L, with a maximum not exceeding 0.6 mmol/L.
Calcium is replaced post-filter or systemically to maintain normal systemic ionized calcium (1.0-1.2 mmol/L).
Anticoagulation targets and dose adjustments follow predefined operational guidelines.
Citrate accumulation is monitored by total-to-ionized calcium ratio, and protocol modifications are applied for patients with liver dysfunction or metabolic complications.
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O citrato (solução de citrato trissódico a 3% ou 4%) é um anticoagulante regional que quela o cálcio ionizado no circuito extracorpóreo, inibindo assim a cascata de coagulação.
O produto de controlo é fornecido como uma solução injetável.
Deve ser armazenado num recipiente hermeticamente fechado.
Durante a TCCR, o citrato é infundido pré-filtro (antes da bomba de sangue) e requer uma reposição sistémica de cálcio separada para manter os níveis normais de cálcio ionizado.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos Renais Adversos Maiores ao Dia 30 (MAKE30)
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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MAKE30 é um endpoint composto definido como a ocorrência de qualquer um dos seguintes dentro de 30 dias após a randomização:
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Da randomização até ao dia 30
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração média do filtro
Prazo: Desde a primeira iniciação de CRRT até à última descontinuação de CRRT dentro de 30 dias após a randomização
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Definido como o tempo desde o início da CRRT até à falha técnica do filtro ou término não técnico. Os eventos de término não técnico serão censurados na análise primária.
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Desde a primeira iniciação de CRRT até à última descontinuação de CRRT dentro de 30 dias após a randomização
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Dias sem CRRT até ao Dia 30
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Da randomização até ao dia 30
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Mortalidade por todas as causas até ao Dia 30
Prazo: Desde a randomização até ao dia 30
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Desde a randomização até ao dia 30
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Mortalidade em UCI
Prazo: A ser avaliado até 30 dias após a randomização
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A ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Mortalidade intra-hospitalar
Prazo: Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Duração da estadia na UCI
Prazo: Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Duração da estadia hospitalar
Prazo: Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Para ser avaliado até 30 dias após a randomização
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Duração da TCCR
Prazo: Desde a primeira iniciação de CRRT até à última descontinuação de CRRT dentro de 30 dias após a randomização
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Desde a primeira iniciação de CRRT até à última descontinuação de CRRT dentro de 30 dias após a randomização
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Pontuações SOFA nos Dias 1, 3, 7, 14 e 30
Prazo: Da randomização ao dia 30
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Da randomização ao dia 30
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Número total de filtros utilizados durante CRRT
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Da randomização até ao dia 30
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New or Ongoing Renal Replacement Therapy
Prazo: Days 27-33 after randomization
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Requirement for any form of renal replacement therapy at days 27-33 after enrollment, including CRRT, intermittent hemodialysis, slow low-efficiency daily dialysis, sustained low-efficiency dialysis, peritoneal dialysis, or any other form of renal replacement therapy.
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Days 27-33 after randomization
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Persistent Renal Dysfunction at Day 30
Prazo: Day 30 after randomization
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Serum creatinine at day 30 reaching or exceeding 2 times baseline.
If the day 30 value is unavailable, the last available pre-discharge serum creatinine value will be used.
Baseline serum creatinine will be defined or estimated according to the protocol-specified hierarchy.
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Day 30 after randomization
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Major Bleeding Events
Prazo: From randomization to day 30
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Major bleeding is defined as any of the following: life-threatening bleeding associated with hypovolemic shock, such as bleeding caused by ruptured abdominal aortic aneurysm or upper or lower gastrointestinal bleeding; life-threatening bleeding at a critical site, such as intracranial, retroperitoneal, or pericardial bleeding; overt clinically important bleeding associated within 24 hours with hemoglobin decrease >20 g/L or transfusion of ≥2 units of packed red blood cells; or bleeding requiring invasive intervention, such as re-operation.
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From randomization to day 30
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New Bloodstream Infection During ICU Stay
Prazo: During ICU stay within 30 days after randomization
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New bloodstream infection is defined as a bloodstream infection event that occurs during the study observation period and is not present at baseline.
The event must meet the following criteria: during the same suspected infection assessment, blood culture specimens are independently collected and submitted from at least two different peripheral venipuncture sites on the same day or consecutive days, and the same pathogenic microorganism is detected in the separately reported cultures.
For participants with baseline bloodstream infection, a new bloodstream infection will be identified only when the newly detected pathogen differs from the baseline pathogen or when the clinical endpoint adjudication committee determines that the event represents a new bloodstream infection.
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During ICU stay within 30 days after randomization
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Acidose metabólica
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Da randomização até ao dia 30
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Toxicidade por citrato
Prazo: Desde a randomização até ao dia 30
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Definido como uma relação cálcio total/cálcio ionizado > 2,5 ou agravamento da acidose metabólica
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Desde a randomização até ao dia 30
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Alcalose metabólica
Prazo: Da randomização ao dia 30
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Da randomização ao dia 30
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Hipercalcemia
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Definido como cálcio total sérico > 2,75 mmol/L
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Da randomização até ao dia 30
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Hipocalcemia
Prazo: Da randomização ao dia 30
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Definido como cálcio total no soro < 2,25 mmol/L
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Da randomização ao dia 30
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Hipofosfatemia
Prazo: Desde a aleatorização até ao dia 30
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Definido como fósforo inorgânico sérico < 0,8 mmol/L
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Desde a aleatorização até ao dia 30
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Hipercaliemia
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Definido como potássio sérico > 5.5 mmol/L
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Da randomização até ao dia 30
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Hipernatremia
Prazo: Da randomização até ao dia 30
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Definido como sódio sérico > 150 mmol/L
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Da randomização até ao dia 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Yingzi Huang, Zhongda hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Processos Patológicos
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Infecções
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Insuficiência renal
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Lesão Renal Aguda
- Sepse
- Nafamostat
Outros números de identificação do estudo
- 2026ZDSYLL076-P01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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