ソハーグ大学病院における小児持続性低血糖の内分泌、代謝、および遺伝的危険因子に関する研究

グルコースは組織のエネルギー産生における主要な代謝基質である。周産期において、母体は胎児にグルコースを供給し、妊娠期間の大部分において、胎児の正常な血糖濃度の下限は約54 mg/dL（3 mmol/L）である(1)。生後24〜48時間の間、正常な新生児は子宮内から子宮外への移行期にあり、その血漿グルコース（PG）濃度は通常、後の人生よりも低い(2)。正常な新生児における移行期の血糖調節と、生後3日を超えて初めて発生する、または持続する低血糖を区別することは、迅速な診断と効果的な治療により、発作や永続的な脳損傷などの深刻な結果を回避するために重要である(2)。低血糖の定義は、新生児や小児において依然として議論の的となっている。症状に基づいて低血糖を定義するアプローチもあれば、PG値に基づくものもある。米国小児科学会（AAP）および小児内分泌学会（PES）によると、正期産新生児の生後48時間以内において、それぞれ血漿グルコースが<47 mg/dLおよび<50 mg/dLの場合に低血糖と診断される。早産児に対しては異なる閾値が提案されている(3,4)。

生後48時間を過ぎた正期産新生児、乳児、および幼児においては、血漿グルコースが<50 mg/dLの場合に低血糖と定義される。この閾値は偽陽性の結果を避けるのに十分低いが、永続的な神経学的損傷を引き起こす可能性は低い。年長児では、低血糖の徴候および／または症状、血漿グルコース濃度の低下、および正常血糖状態の獲得後のこれらの徴候／症状の解消を特徴とするウィップルの三徴候を使用することが可能である(3,4)。AAPガイドラインによれば、グルコース輸液速度（GIR）5〜8 mg/kg/minを使用して24時間後にグルコース濃度を>45 mg/dLに維持できない場合、持続的低血糖を引き起こす疾患の可能性を考慮すべきである(5,6)。また、生後3日を超える持続的低血糖（PH）は調査を必要とする。(7)血糖濃度は、グルコースの産生と利用を制御するホルモンの複雑な相互作用によってこの範囲内に維持される。グルコース恒常性を調節する主要なホルモンには、インスリン、グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリン、コルチゾール、および成長ホルモンが含まれる。グルコース産生または利用のいずれかに影響を与える病理学的内分泌および代謝状態は、低血糖を引き起こす可能性がある(8)。小児における低血糖の最も一般的な原因は、糖尿病と特発性ケトン性低血糖である。低血糖は、他の内分泌疾患および先天性代謝異常（IEMs）でも発生する。ほとんどの場合、低血糖はグルコースの利用増加（高インスリン血症、脂肪酸酸化障害（FAODs）、敗血症）、栄養供給の減少（胃腸炎）、またはグルコースの内因性産生の減少（副腎不全、IEMs、肝不全）によるものである(8)。持続的新生児低血糖の主要な内分泌的原因は高インスリン血症（HI）であり、調節異常をきたしたインスリン分泌がケトン体産生を抑制し、脳の代替燃料を奪う。HIは、KATPチャネル遺伝子の変異などの遺伝的要因、または子宮内発育遅延などの周産期ストレス要因による後天的要因があり得る。コルチゾールおよび成長ホルモン欠乏を伴う下垂体機能低下症を含むホルモン欠乏も、新生児期に低血糖を呈することがある(4)。低血糖を引き起こす代謝疾患には、脂肪酸酸化障害が含まれ、これにより脂肪分解が妨げられ、潜在的な肝臓または心臓の関与を伴う低ケトン性低血糖が生じる。グリコーゲン蓄積症は、グリコーゲン貯蔵からのグルコース放出および糖新生を損ない、乳酸上昇および肝腫大を伴う重度の絶食時低血糖を引き起こす。糖新生の障害も同様に、アラニンやグリセロールなどの基質をグルコースに変換する肝臓の能力を妨げる(4)。小児における低血糖の遺伝的原因には、先天性高インスリン血症を引き起こすABCC8およびKCNJ11の変異などの単一遺伝子欠損、ならびにグリコーゲン蓄積症（例：G6PC、PYGL）、糖新生（例：FBP1）、およびホルモン調節（例：GLUD1、HNF4A）に関与する遺伝子が含まれる。次世代シーケンシングの進歩により、一般的なおよび稀な遺伝的病因の両方を同定することが可能になり、診断精度と個別化された管理が改善されている(4)。

後ろ向き研究によると、反復性低血糖を有する小児患者における未診断の内分泌または代謝疾患の割合は8〜28％と高い(9,10)。本研究では、ソハーグ大学病院の小児における持続的低血糖の内分泌的、代謝的、および疑わしい遺伝的原因の早期かつ正確な診断を支援するための段階的アプローチを使用する。