Badanie endokrynologicznych, metabolicznych i genetycznych czynników ryzyka utrzymującej się hipoglikemii u dzieci w Szpitalu Uniwersyteckim w Sohag

Glukoza jest kluczowym substratem metabolicznym do produkcji energii w tkankach. W okresie okołoporodowym matka dostarcza glukozę płodowi, a przez większość okresu ciąży normalna dolna granica stężenia glukozy u płodu wynosi około 54 mg/dl (3 mmol/l)(1). W ciągu pierwszych 24–48 godzin życia, gdy noworodki przechodzą z życia wewnątrzmacicznego do zewnątrzmacicznego, ich stężenie glukozy w osoczu (PG) jest zazwyczaj niższe niż w późniejszym okresie życia (2). Rozróżnienie między przejściową regulacją glukozy u zdrowych noworodków a hipoglikemią, która utrzymuje się lub pojawia po raz pierwszy po pierwszych 3 dniach życia, jest ważne dla szybkiej diagnozy i skutecznego leczenia, aby uniknąć poważnych konsekwencji, w tym drgawek i trwałego uszkodzenia mózgu (2). Definicja hipoglikemii u noworodków i dzieci pozostaje kontrowersyjna. Niektóre podejścia definiują hipoglikemię na podstawie objawów, inne na podstawie wartości PG. Według Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej (AAP) i Towarzystwa Endokrynologii Pediatrycznej (PES), hipoglikemię diagnozuje się, gdy stężenie glukozy w osoczu wynosi odpowiednio <47 mg/dl i <50 mg/dl u donoszonych noworodków w ciągu pierwszych 48 godzin życia. Dla wcześniaków zaproponowano różne wartości progowe (3,4).

U donoszonych noworodków po pierwszych 48 godzinach życia, niemowląt i małych dzieci hipoglikemię definiuje się, gdy stężenie glukozy w osoczu wynosi <50 mg/dl. Ta wartość progowa jest wystarczająco niska, aby uniknąć wyników fałszywie dodatnich, ale raczej nie prowadzi do trwałego uszkodzenia neurologicznego. U starszych dzieci można zastosować triadę Whipple’a, charakteryzującą się objawami hipoglikemii, obniżonym stężeniem glukozy w osoczu oraz ustąpieniem tych objawów po osiągnięciu normoglikemii (3,4). Zgodnie z wytycznymi AAP, jeśli nie jest możliwe utrzymanie stężenia glukozy >45 mg/dl po 24 godzinach przy użyciu szybkości wlewu glukozy (GIR) 5–8 mg/kg/min, należy rozważyć możliwość zaburzenia powodującego utrzymującą się hipoglikemię (5,6). Ponadto utrzymująca się hipoglikemia (PH) po 3 dniach życia wymaga dalszej diagnostyki. (7) Stężenie glukozy we krwi utrzymywane jest w tym zakresie dzięki złożonej interakcji hormonów kontrolujących produkcję i wykorzystanie glukozy. Kluczowe hormony regulujące homeostazę glukozy obejmują insulinę, glukagon, adrenalinę, noradrenalinę, kortyzol i hormon wzrostu. Patologiczne stany endokrynologiczne i metaboliczne wpływające na produkcję lub wykorzystanie glukozy mogą prowadzić do hipoglikemii (8). Najczęstszymi przyczynami hipoglikemii u dzieci są cukrzyca i idiopatyczna hipoglikemia ketotyczna. Hipoglikemia występuje również w innych zaburzeniach endokrynologicznych i wrodzonych błędach metabolizmu (IEM). W większości przypadków hipoglikemia wynika ze zwiększonego zużycia glukozy (hiperinsulinizm, zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych (FAOD), posocznica), zmniejszonego dostarczania składników odżywczych (nieżyt żołądkowo-jelitowy) lub zmniejszonej endogennej produkcji glukozy (niewydolność nadnerczy, IEM, niewydolność wątroby) (8). Główną endokrynną przyczyną utrzymującej się hipoglikemii u noworodków jest hiperinsulinizm (HI), w którym nieprawidłowe wydzielanie insuliny hamuje produkcję ciał ketonowych i pozbawia mózg alternatywnych źródeł energii. HI może być genetyczny, np. mutacje w genach kanału KATP, lub nabyty z powodu czynników stresowych w okresie okołoporodowym, takich jak wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu. Niedobory hormonów, w tym niedoczynność przysadki z niedoborem kortyzolu i hormonu wzrostu, również mogą objawiać się hipoglikemią w okresie noworodkowym (4). Zaburzenia metaboliczne powodujące hipoglikemię obejmują zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych, które uniemożliwiają rozkład tłuszczów i prowadzą do hipoketotycznej hipoglikemii z potencjalnym zajęciem wątroby lub serca. Choroby spichrzeniowe glikogenu upośledzają uwalnianie glukozy z zapasów glikogenu i glukoneogenezę, prowadząc do ciężkiej hipoglikemii na czczo z podwyższonym stężeniem mleczanów i powiększeniem wątroby. Zaburzenia glukoneogenezy podobnie zaburzają zdolność wątroby do przekształcania substratów, takich jak alanina i glicerol, w glukozę (4). Genetyczne przyczyny hipoglikemii u dzieci obejmują defekty monogenowe, takie jak mutacje w genach ABCC8 i KCNJ11 powodujące wrodzony hiperinsulinizm, a także geny związane z chorobami spichrzeniowymi glikogenu (np. G6PC, PYGL), glukoneogenezą (np. FBP1) i regulacją hormonalną (np. GLUD1, HNF4A). Postępy w sekwencjonowaniu nowej generacji umożliwiły identyfikację zarówno powszechnych, jak i rzadkich przyczyn genetycznych, poprawiając dokładność diagnostyczną i spersonalizowane leczenie (4).

Badania retrospektywne sugerują, że częstość nierozpoznanych zaburzeń endokrynologicznych lub metabolicznych u pacjentów pediatrycznych z nawracającą hipoglikemią sięga nawet 8–28% (9,10). W naszym badaniu zastosujemy podejście krok po kroku, aby pomóc we wczesnej i dokładnej diagnozie endokrynologicznych, metabolicznych i podejrzewanych genetycznych przyczyn utrzymującej się hipoglikemii u dzieci w Szpitalu Uniwersyteckim w Sohag.