Et studie af endokrine, metaboliske og genetiske risikofaktorer for vedvarende hypoglykæmi hos børn på Sohag Universitetshospital

Glukose er det centrale metaboliske substrat for vævsenergiproduktion. I den perinatale periode leverer moderen glukose til fostret, og i det meste af gestationsperioden er den normale nedre grænse for fetal glukosekoncentration omkring 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). I løbet af de første 24-48 timer af livet, når normale nyfødte overgår fra intrauterint til ekstrauterint liv, er deres plasmaglukose(PG)-koncentrationer typisk lavere end senere i livet (2). Det er vigtigt at skelne mellem overgangsneonatal glukoseregulering hos normale nyfødte og hypoglykæmi, der vedvarer eller opstår for første gang efter de første 3 levedøgn, for at opnå hurtig diagnose og effektiv behandling for at undgå alvorlige konsekvenser, herunder kramper og permanent hjerneskade (2). Definitionen af hypoglykæmi forbliver kontroversiel hos nyfødte og børn. Nogle tilgange definerer hypoglykæmi på baggrund af symptomer, andre på PG-værdien. Ifølge American Academy of Pediatrics (AAP) og Pediatric Endocrine Society (PES) diagnosticeres hypoglykæmi, når plasmaglukose er henholdsvis <47 mg/dL og <50 mg/dL hos fuldbårne nyfødte i de første 48 levetimer. Forskellige grænseværdier er blevet foreslået for for tidligt fødte spædbørn (3,4).

Hos fuldbårne nyfødte efter de første 48 levetimer, spædbørn og yngre børn, defineres hypoglykæmi, når plasmaglukose er <50 mg/dL. Denne grænseværdi er lav nok til at undgå falsk-positive resultater, men er usandsynlig at føre til permanent neurologisk skade. Hos ældre børn er det muligt at bruge Whipples triad, der er karakteriseret ved tegn og/eller symptomer på hypoglykæmi, reduceret plasmaglukosekoncentration og ophør af disse tegn/symptomer efter opnåelse af normoglykæmisk status(3,4). Ifølge AAP-retningslinjerne, hvis det ikke er muligt at opretholde en glukosekoncentration >45 mg/dL efter 24 timer ved brug af en glukoseinfusionshastighed (GIR) på 5-8 mg/kg/min, bør muligheden for en lidelse, der forårsager vedvarende hypoglykæmi, overvejes (5,6). Desuden kræver vedvarende hypoglykæmi (PH) ud over 3 levedøgn undersøgelse. (7) Blodglukosekoncentrationer opretholdes inden for dette interval af et komplekst samspil af hormoner, der styrer glukoseproduktion og -udnyttelse. De centrale hormoner, der regulerer glukosehomeostase, inkluderer insulin, glukagon, adrenalin, noradrenalin, kortisol og væksthormon. Patologiske endokrine og metaboliske tilstande, der påvirker enten glukoseproduktion eller -udnyttelse, kan føre til hypoglykæmi (8). De mest almindelige årsager til hypoglykæmi hos børn er diabetes og idiopatisk ketotisk hypoglykæmi. Hypoglykæmi forekommer også ved andre endokrine lidelser og medfødte stofskiftesygdomme (IEMs). I de fleste tilfælde skyldes hypoglykæmi øget glukoseforbrug (hyperinsulinisme, fedtsyredioxidationsforstyrrelser (FAODs), sepsis), nedsat ernæringstilførsel (gastroenteritis) eller nedsat endogen glukoseproduktion (binyrebarkinsufficiens, IEMs, leversvigt) (8). Den primære endokrine årsag til vedvarende neonatal hypoglykæmi er hyperinsulinisme (HI), hvor dysreguleret insulinsekretion undertrykker ketonproduktion og berøver hjernen alternative brændstoffer. HI kan være genetisk, såsom mutationer i KATP-kanalgenerne, eller erhvervet på grund af perinatale stressfaktorer som intrauterin væksthæmning. Hormonmangel, inklusive hypopituitarisme med kortisol- og væksthormonmangel, kan også præsentere sig med hypoglykæmi i nyfødteperioden (4). Metaboliske lidelser, der forårsager hypoglykæmi, omfatter fedtsyredioxidationsforstyrrelser, der forhindrer fedtomsætning og resulterer i hypoketotisk hypoglykæmi med potentiel lever- eller hjerteinvolvering. Glykogenlagringssygdomme hæmmer glukosefrigivelse fra glykogenlagre og glukoneogenese, hvilket fører til alvorlig fastende hypoglykæmi ledsaget af forhøjet laktat og hepatomegali. Forstyrrelser af glukoneogenese forstyrrer ligeledes leverens evne til at omdanne substrater som alanin og glycerol til glukose (4). Genetiske årsager til hypoglykæmi hos børn inkluderer monogene defekter såsom mutationer i ABCC8 og KCNJ11, der forårsager medfødt hyperinsulinisme, samt gener involveret i glykogenlagringssygdomme (f.eks. G6PC, PYGL), glukoneogenese (f.eks. FBP1) og hormonregulering (f.eks. GLUD1, HNF4A). Fremskridt inden for næste generations sekventering har muliggjort identificering af både almindelige og sjældne genetiske ætiologier, hvilket forbedrer diagnostisk nøjagtighed og personlig håndtering (4).

Retrospektive studier antyder, at hyppigheden af uopdagede endokrine eller metaboliske lidelser hos pædiatriske patienter med tilbagevendende hypoglykæmi er så høj som 8-28% (9,10). I vores studie vil vi bruge en trinvis tilgang til at hjælpe med tidlig og præcis diagnose af endokrine, metaboliske og mistænkte genetiske årsager til vedvarende hypoglykæmi blandt børn på Sohag Universitetshospital.