En studie av endokrine, metabolske og genetiske risikofaktorer for vedvarende hypoglykemi hos barn ved Sohag universitetssykehus

Glukose er det viktigste metabolske substratet for energiproduksjon i vev. I perinatalperioden leverer moren glukose til fosteret, og for mesteparten av svangerskapsperioden er den normale nedre grensen for fosterets glukosekonsentrasjon rundt 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). I løpet av de første 24-48 timene etter fødselen, når normale nyfødte går over fra intrauterint til ekstrauterint liv, er deres plasmaglukose (PG)-konsentrasjoner typisk lavere enn senere i livet (2). Det er viktig å skille mellom overgangsregulering av glukose hos normale nyfødte og hypoglykemi som vedvarer eller oppstår for første gang etter de første 3 levedøgn for rask diagnostisering og effektiv behandling for å unngå alvorlige konsekvenser, inkludert kramper og varig hjerneskade (2). Definisjonen av hypoglykemi forblir omstridt hos nyfødte og barn. Noen tilnærminger definerer hypoglykemi basert på symptomer, andre basert på PG-verdien. Ifølge American Academy of Pediatrics (AAP) og Pediatric Endocrine Society (PES) diagnostiseres hypoglykemi når plasmaglukosen er henholdsvis <47 mg/dL og <50 mg/dL hos fullbårne nyfødte i løpet av de første 48 timene etter fødselen. Forskjellige terskelverdier har blitt foreslått for premature spedbarn (3,4).

Hos fullbårne nyfødte etter de første 48 timene, spedbarn og yngre barn, defineres hypoglykemi når plasmaglukosen er <50 mg/dL. Denne terskelverdien er lav nok til å unngå falske positive resultater, men er usannsynlig å føre til varige nevrologiske skader. Hos eldre barn er det mulig å bruke Whipples triade, som er karakterisert av tegn og/eller symptomer på hypoglykemi, redusert plasmaglukosekonsentrasjon og opphør av disse tegnene/symptomene etter oppnåelse av normoglykemisk status (3,4). Ifølge AAP-retningslinjene, hvis det ikke er mulig å opprettholde en glukosekonsentrasjon >45 mg/dL etter 24 timer med en glukoseinfusjonsrate (GIR) på 5-8 mg/kg/min, bør muligheten for en tilstand som forårsaker vedvarende hypoglykemi vurderes (5,6). Dessuten krever vedvarende hypoglykemi (PH) utover 3 døgn etter fødselen utredning. (7) Blodglukosekonsentrasjoner opprettholdes innenfor dette området gjennom et komplekst samspill av hormoner som kontrollerer glukoseproduksjon og -utnyttelse. De viktigste hormonene som regulerer glukosehomeostasen inkluderer insulin, glukagon, adrenalin, noradrenalin, kortisol og veksthormon. Patologiske endokrine og metabolske tilstander som påvirker enten glukoseproduksjon eller -utnyttelse kan føre til hypoglykemi (8). De vanligste årsakene til hypoglykemi hos barn er diabetes og idiopatisk ketotisk hypoglykemi. Hypoglykemi forekommer også ved andre endokrine lidelser og medfødte feil i metabolisme (IEMs). I de fleste tilfeller skyldes hypoglykemi økt bruk av glukose (hyperinsulinisme, feil i fettsyreoksidasjon (FAODs), sepsis), redusert ernæringstilførsel (gastroenteritt), eller redusert endogen produksjon av glukose (binyreinsuffisiens, IEMs, leversvikt) (8). Den primære endokrine årsaken til vedvarende neonatal hypoglykemi er hyperinsulinisme (HI), hvor dysregulert insulinsekresjon undertrykker ketonproduksjon og fratar hjernen alternative energikilder. HI kan være genetisk, som for eksempel mutasjoner i KATP-kanalgener, eller ervervet på grunn av perinatal stressfaktorer som intrauterin veksthemming. Hormonmangel, inkludert hypopituitarisme med kortisol- og veksthormonmangel, kan også presentere seg med hypoglykemi i nyfødteperioden (4). Metaboliske forstyrrelser som forårsaker hypoglykemi inkluderer feil i fettsyreoksidasjon, som forhindrer fettnedbrytning og resulterer i hypoketotisk hypoglykemi med potensiell lever- eller hjertepåvirkning. Glykogenlagringssykdommer hemmer glukosefrigjøring fra glykogenlagre og glukoneogenese, noe som fører til alvorlig fastehypoglykemi ledsaget av forhøyet laktat og hepatomegali. Forstyrrelser i glukoneogenese forstyrrer på samme måte leverens evne til å omdanne substrater som alanin og glycerol til glukose (4). Genetiske årsaker til hypoglykemi hos barn inkluderer monogene defekter som mutasjoner i ABCC8 og KCNJ11 som forårsaker medfødt hyperinsulinisme, samt gener involvert i glykogenlagringssykdommer (f.eks. G6PC, PYGL), glukoneogenese (f.eks. FBP1), og hormonell regulering (f.eks. GLUD1, HNF4A). Fremskritt innen neste-generasjons sekvensering har muliggjort identifikasjon av både vanlige og sjeldne genetiske etiologier, noe som forbedrer diagnostisk nøyaktighet og personlig behandling (4).

Retrospektive studier antyder at andelen av udiagnostiserte endokrine eller metabolske lidelser hos pediatriske pasienter med tilbakevendende hypoglykemi er så høy som 8-28% (9,10). I vår studie vil vi bruke en trinnvis tilnærming for å hjelpe til med tidlig og nøyaktig diagnostisering av endokrine, metabolske og mistenkte genetiske årsaker til vedvarende hypoglykemi hos barn ved Sohag University Hospital.