En studie av endokrina, metabola och genetiska riskfaktorer för pediatrisk ihållande hypoglycemi vid Sohag University Hospital

Glukos är den viktigaste metaboliska substratet för vävnadsenergiproduktion. Under perinatalperioden levererar modern glukos till fostret, och under större delen av graviditeten är den normala nedre gränsen för fetal glukoskoncentration runt 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). Under de första 24–48 timmarna av livet, när normala nyfödda övergår från intrauterint till extrauterint liv, är deras plasmaglukoskoncentrationer (PG) typiskt lägre än senare i livet (2). Att skilja mellan övergångsrelaterad neonatal glukosreglering hos normala nyfödda och hypoglykemi som kvarstår eller uppträder för första gången efter de första 3 livsdagarna är viktigt för snabb diagnos och effektiv behandling för att undvika allvarliga konsekvenser, inklusive kramper och permanent hjärnskada (2). Definitionen av hypoglykemi förblir kontroversiell hos nyfödda och barn. Vissa tillvägagångssätt definierar hypoglykemi baserat på symptom, andra på PG-värdet. Enligt American Academy of Pediatrics (AAP) och Pediatric Endocrine Society (PES) diagnostiseras hypoglykemi när plasmaglukos är respektive <47 mg/dL och <50 mg/dL hos fullgångna nyfödda under de första 48 timmarna av livet. Olika tröskelvärden har föreslagits för prematurfödda barn (3,4).

Hos fullgångna nyfödda efter de första 48 timmarna av livet, spädbarn och yngre barn, definieras hypoglykemi när plasmaglukos är <50 mg/dL. Detta tröskelvärde är tillräckligt lågt för att undvika falskt positiva resultat, men är osannolikt att leda till permanent neurologisk skada. Hos äldre barn är det möjligt att använda Whipples triad som kännetecknas av tecken och/eller symptom på hypoglykemi, minskad plasmaglukoskoncentration och upplösning av dessa tecken/symptom efter återställande av normoglykemiskt tillstånd (3,4). Enligt AAP-riktlinjerna, om det inte är möjligt att upprätthålla en glukoskoncentration >45 mg/dL efter 24 timmar med en glukosinfusionshastighet (GIR) på 5–8 mg/kg/min, bör möjligheten till en sjukdom som orsakar ihållande hypoglykemi övervägas (5,6). Dessutom kräver ihållande hypoglykemi (PH) efter 3 livsdagar utredning. (7) Blodglukoskoncentrationer upprätthålls inom detta intervall genom en komplex samverkan av hormoner som kontrollerar glukosproduktion och -användning. De viktigaste hormonerna som reglerar glukoshomeostas inkluderar insulin, glukagon, adrenalin, noradrenalin, kortisol och tillväxthormon. Patologiska endokrina och metaboliska tillstånd som påverkar antingen glukosproduktion eller -användning kan leda till hypoglykemi (8). De vanligaste orsakerna till hypoglykemi hos barn är diabetes och idiopatisk ketotisk hypoglykemi. Hypoglykemi förekommer också vid andra endokrina störningar och medfödda ämnesomsättningsrubbningar (IEMs). I de flesta fall beror hypoglykemi på ökad glukosanvändning (hyperinsulinism, fettsyreoxidationsrubbningar (FAODs), sepsis), minskat näringstillförsel (gastroenterit) eller minskad endogen glukosproduktion (binjurebrist, IEMs, leversvikt) (8). Den primära endokrina orsaken till ihållande neonatal hypoglykemi är hyperinsulinism (HI), där dysreglerad insulinutsöndring undertrycker ketonproduktion och berövar hjärnan alternativa bränslen. HI kan vara genetisk, såsom mutationer i KATP-kanalgenerna, eller förvärvad på grund av perinatala stressfaktorer som intrauterin tillväxthämning. Hormonbrister, inklusive hypopituitarism med kortisol- och tillväxthormonbrist, kan också presentera med hypoglykemi under nyföddhetsperioden (4). Metabola störningar som orsakar hypoglykemi inkluderar fettsyreoxidationsrubbningar, som förhindrar fettnedbrytning och resulterar i hypoketotisk hypoglykemi med potentiell lever- eller hjärtinvolvering. Glykogenlagringssjukdomar försämrar glukosfrisättning från glykogenlager och glukoneogenes, vilket leder till svår fastande hypoglykemi åtföljd av förhöjd laktat och hepatomegali. Störningar i glukoneogenes stör på liknande sätt leverns förmåga att omvandla substrat som alanin och glycerol till glukos (4). Genetiska orsaker till hypoglykemi hos barn inkluderar monogena defekter som mutationer i ABCC8 och KCNJ11 som orsakar medfödd hyperinsulinism, samt gener inblandade i glykogenlagringssjukdomar (t.ex. G6PC, PYGL), glukoneogenes (t.ex. FBP1) och hormonell reglering (t.ex. GLUD1, HNF4A). Framsteg inom nästa generations sekvensering har möjliggjort identifiering av både vanliga och sällsynta genetiska etiologier, vilket förbättrar diagnostisk noggrannhet och personligad hantering (4).

Retrospektiva studier tyder på att frekvensen av odiagnostiserade endokrina eller metaboliska störningar hos pediatriska patienter med återkommande hypoglykemi är så hög som 8–28 % (9,10). I vår studie kommer vi att använda ett stegvis tillvägagångssätt för att hjälpa till med tidig och noggrann diagnos av endokrina, metaboliska och misstänkta genetiska orsaker till ihållande hypoglykemi bland barn vid Sohag University Hospital.