Étude des facteurs de risque endocriniens, métaboliques et génétiques de l'hypoglycémie persistante pédiatrique à l'Hôpital universitaire de Sohag

Le glucose est le principal substrat métabolique pour la production d'énergie tissulaire. Durant la période périnatale, la mère fournit du glucose au fœtus, et pendant la majeure partie de la gestation, la limite inférieure normale de la concentration de glucose fœtal est d'environ 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). Au cours des premières 24 à 48 heures de vie, alors que les nouveau-nés normaux passent de la vie intra-utérine à la vie extra-utérine, leurs concentrations de glucose plasmatique (PG) sont généralement plus basses que plus tard dans la vie (2). Il est important de distinguer la régulation transitoire du glucose néonatal chez les nouveau-nés normaux de l'hypoglycémie qui persiste ou survient pour la première fois au-delà des 3 premiers jours de vie, pour un diagnostic rapide et un traitement efficace afin d'éviter des conséquences graves, y compris des convulsions et des lésions cérébrales permanentes (2). La définition de l'hypoglycémie reste controversée chez les nouveau-nés et les enfants. Certaines approches définissent l'hypoglycémie sur la base des symptômes, d'autres sur la valeur de PG. Selon l'American Academy of Pediatrics (AAP) et la Pediatric Endocrine Society (PES), l'hypoglycémie est diagnostiquée lorsque le glucose plasmatique est, respectivement, <47 mg/dL et <50 mg/dL chez les nouveau-nés à terme pendant les premières 48 h de vie. Différentes valeurs seuils ont été proposées pour les prématurés (3,4).

Chez les nouveau-nés à terme après les premières 48 h de vie, les nourrissons et les jeunes enfants, l'hypoglycémie est définie lorsque le glucose plasmatique est <50 mg/dL. Cette valeur seuil est suffisamment basse pour éviter les faux positifs, mais il est peu probable qu'elle entraîne des dommages neurologiques permanents. Chez les enfants plus âgés, il est possible d'utiliser la triade de Whipple caractérisée par des signes et/ou symptômes d'hypoglycémie, une concentration réduite de glucose plasmatique et la résolution de ces signes/symptômes après l'obtention d'un état normoglycémique (3,4). Selon les directives de l'AAP, s'il n'est pas possible de maintenir une concentration de glucose >45 mg/dL après 24 heures avec un débit de perfusion de glucose (GIR) de 5-8 mg/kg/min, il faut envisager la possibilité d'un trouble causant une hypoglycémie persistante (5,6). De plus, une hypoglycémie persistante (PH) au-delà de 3 jours de vie justifie une investigation. (7) Les concentrations de glucose sanguin sont maintenues dans cette plage grâce à une interaction complexe d'hormones qui contrôlent la production et l'utilisation du glucose. Les principales hormones régulant l'homéostasie du glucose comprennent l'insuline, le glucagon, l'épinéphrine, la norépinéphrine, le cortisol et l'hormone de croissance. Des conditions endocriniennes et métaboliques pathologiques affectant soit la production soit l'utilisation du glucose peuvent conduire à l'hypoglycémie (8). Les causes les plus fréquentes d'hypoglycémie chez les enfants sont le diabète et l'hypoglycémie cétotique idiopathique. L'hypoglycémie survient également dans d'autres troubles endocriniens et erreurs innées du métabolisme (IEM). Dans la plupart des cas, l'hypoglycémie est due à une utilisation accrue du glucose (hyperinsulinisme, troubles de l'oxydation des acides gras (FAOD), sepsis), à une diminution de l'apport nutritionnel (gastro-entérite) ou à une production endogène réduite de glucose (insuffisance surrénale, IEM, insuffisance hépatique) (8). La principale cause endocrinienne d'hypoglycémie néonatale persistante est l'hyperinsulinisme (HI), où une sécrétion d'insuline dérégulée supprime la production de cétones et prive le cerveau de combustibles alternatifs. Le HI peut être génétique, comme des mutations dans les gènes du canal KATP, ou acquis en raison de facteurs de stress périnatal comme le retard de croissance intra-utérin. Des déficiences hormonales, y compris l'hypopituitarisme avec déficit en cortisol et en hormone de croissance, peuvent également se manifester par une hypoglycémie pendant la période néonatale (4). Les troubles métaboliques causant l'hypoglycémie comprennent les troubles de l'oxydation des acides gras, qui empêchent la dégradation des graisses et entraînent une hypoglycémie hypokétotique avec une possible atteinte hépatique ou cardiaque. Les maladies de stockage du glycogène altèrent la libération de glucose à partir des réserves de glycogène et la gluconéogenèse, conduisant à une hypoglycémie sévère à jeun accompagnée d'une élévation du lactate et d'une hépatomégalie. Les troubles de la gluconéogenèse perturbent de même la capacité du foie à convertir des substrats comme l'alanine et le glycérol en glucose (4). Les causes génétiques de l'hypoglycémie chez les enfants comprennent des défauts monogéniques comme les mutations d'ABCC8 et KCNJ11 causant l'hyperinsulinisme congénital, ainsi que des gènes impliqués dans les maladies de stockage du glycogène (par ex., G6PC, PYGL), la gluconéogenèse (par ex., FBP1) et la régulation hormonale (par ex., GLUD1, HNF4A). Les avancées du séquençage de nouvelle génération ont permis l'identification d'étiologies génétiques communes et rares, améliorant la précision diagnostique et la prise en charge personnalisée (4).

Des études rétrospectives suggèrent que le taux de troubles endocriniens ou métaboliques non diagnostiqués chez les patients pédiatriques avec hypoglycémie récurrente est aussi élevé que 8-28% (9,10). Dans notre étude, nous utiliserons une approche progressive pour aider au diagnostic précoce et précis des causes endocriniennes, métaboliques et génétiques suspectées d'hypoglycémie persistante parmi les enfants de l'Hôpital Universitaire de Sohag.