Uno studio sui fattori di rischio endocrini, metabolici e genetici dell'ipoglicemia persistente pediatrica presso l'Ospedale Universitario di Sohag

Il glucosio è il substrato metabolico chiave per la produzione di energia nei tessuti. Nel periodo perinatale, la madre fornisce glucosio al feto, e per gran parte del periodo gestazionale, il limite inferiore normale della concentrazione di glucosio fetale è di circa 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). Durante le prime 24-48 ore di vita, mentre i neonati normali passano dalla vita intrauterina a quella extrauterina, le loro concentrazioni di glucosio plasmatico (PG) sono tipicamente più basse rispetto a fasi successive della vita (2). Distinguere tra la regolazione glicemica neonatale transitoria nei neonati sani e l'ipoglicemia che persiste o si manifesta per la prima volta oltre i primi 3 giorni di vita è importante per una diagnosi tempestiva e un trattamento efficace, al fine di evitare gravi conseguenze, tra cui convulsioni e danni cerebrali permanenti (2). La definizione di ipoglicemia rimane controversa nei neonati e nei bambini. Alcuni approcci definiscono l'ipoglicemia sulla base dei sintomi, altri sul valore di PG. Secondo l'American Academy of Pediatrics (AAP) e la Pediatric Endocrine Society (PES), l'ipoglicemia viene diagnosticata quando il glucosio plasmatico è, rispettivamente, <47 mg/dL e <50 mg/dL nei neonati a termine durante le prime 48 ore di vita. Sono stati proposti valori soglia diversi per i neonati pretermine (3,4).

Nei neonati a termine dopo le prime 48 ore di vita, nei neonati e nei bambini piccoli, l'ipoglicemia è definita quando il glucosio plasmatico è <50 mg/dL. Questo valore soglia è sufficientemente basso per evitare risultati falsi positivi, ma è improbabile che porti a danni neurologici permanenti. Nei bambini più grandi, è possibile utilizzare la triade di Whipple, caratterizzata da segni e/o sintomi di ipoglicemia, ridotta concentrazione di glucosio plasmatico e risoluzione di questi segni/sintomi dopo il raggiungimento di uno stato normoglicemico (3,4). Secondo le linee guida dell'AAP, se non è possibile mantenere una concentrazione di glucosio >45 mg/dL dopo 24 ore utilizzando un tasso di infusione di glucosio (GIR) di 5-8 mg/kg/min, si dovrebbe considerare la possibilità di un disturbo che causa ipoglicemia persistente (5,6). Inoltre, l'ipoglicemia persistente (PH) oltre i 3 giorni di vita richiede indagini. (7) Le concentrazioni di glucosio nel sangue sono mantenute entro questo intervallo da un'interazione complessa di ormoni che controllano la produzione e l'utilizzo del glucosio. Gli ormoni chiave che regolano l'omeostasi del glucosio includono insulina, glucagone, epinefrina, norepinefrina, cortisolo e ormone della crescita. Condizioni endocrine e metaboliche patologiche che influenzano la produzione o l'utilizzo del glucosio possono portare a ipoglicemia (8). Le cause più comuni di ipoglicemia nei bambini sono il diabete e l'ipoglicemia chetotica idiopatica. L'ipoglicemia si verifica anche in altri disturbi endocrini e negli errori congeniti del metabolismo (IEM). Nella maggior parte dei casi, l'ipoglicemia è dovuta a un aumento dell'utilizzo di glucosio (iperinsulinismo, disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi (FAOD), sepsi), a una ridotta fornitura nutrizionale (gastroenterite) o a una diminuita produzione endogena di glucosio (insufficienza surrenalica, IEM, insufficienza epatica) (8). La causa endocrina primaria di ipoglicemia neonatale persistente è l'iperinsulinismo (HI), in cui una secrezione di insulina disregolata sopprime la produzione di chetoni e priva il cervello di combustibili alternativi. L'HI può essere genetico, come mutazioni nei geni del canale KATP, o acquisito a causa di fattori di stress perinatale come la restrizione della crescita intrauterina. Le carenze ormonali, inclusa l'ipopituitarismo con carenza di cortisolo e ormone della crescita, possono anche presentarsi con ipoglicemia nel periodo neonatale (4). I disturbi metabolici che causano ipoglicemia includono i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi, che impediscono la scomposizione dei grassi e risultano in ipoglicemia ipochetotica con potenziale coinvolgimento epatico o cardiaco. Le malattie da accumulo di glicogeno compromettono il rilascio di glucosio dalle riserve di glicogeno e la gluconeogenesi, portando a grave ipoglicemia da digiuno accompagnata da lattato elevato ed epatomegalia. I disturbi della gluconeogenesi allo stesso modo compromettono la capacità del fegato di convertire substrati come alanina e glicerolo in glucosio (4). Le cause genetiche di ipoglicemia nei bambini includono difetti monogenici come mutazioni in ABCC8 e KCNJ11 che causano iperinsulinismo congenito, nonché geni coinvolti nelle malattie da accumulo di glicogeno (es. G6PC, PYGL), nella gluconeogenesi (es. FBP1) e nella regolazione ormonale (es. GLUD1, HNF4A). I progressi nel sequenziamento di nuova generazione hanno permesso l'identificazione sia di eziologie genetiche comuni che rare, migliorando l'accuratezza diagnostica e la gestione personalizzata (4).

Studi retrospettivi suggeriscono che il tasso di disturbi endocrini o metabolici non diagnosticati in pazienti pediatrici con ipoglicemia ricorrente è fino all'8-28% (9,10). Nel nostro studio, utilizzeremo un approccio graduale per aiutare la diagnosi precoce e accurata di cause endocrine, metaboliche e sospette genetiche di ipoglicemia persistente tra i bambini presso l'Ospedale Universitario di Sohag.