Tutkimus lapsiperäisen jatkuvan hypoglykemian endokriinisistä, metabolisista ja geneettisistä riskitekijöistä Sohagin yliopistosairaalassa

Glukoosi on kudosten energiantuotannon tärkein metaboliittinen substraatti. Perinataalikaudella äiti toimittaa glukoosia sikiölle, ja suurimman osan raskausajasta sikiön glukoosipitoisuuden normaali alaraja on noin 54 mg/dl (3 mmol/l)(1). Elämän ensimmäisten 24–48 tunnin aikana, kun vastasyntyneet siirtyvät normaalisti kohdunulkoiseen elämään, heidän plasmaglukoosipitoisuutensa (PG) on tyypillisesti alhaisempi kuin myöhemmin elämässä (2). Normaalivastasyntyneiden siirtymävaiheen glukoosiregulaation ja hypoglykemian, joka jatkuu tai ilmenee ensimmäistä kertaa vasta elämän kolmen ensimmäisen päivän jälkeen, erottaminen on tärkeää oikea-aikaiseen diagnoosiin ja tehokkaaseen hoitoon vakavien seurausten, kuten kouristusten ja pysyvän aivovaurion, välttämiseksi (2). Hypoglykemian määritelmä on kiistanalainen vastasyntyneillä ja lapsilla. Jotkut lähestymistavat määrittelevät hypoglykemian oireiden perusteella, toiset PG-arvon perusteella. Amerikkalaisen lastenlääketieteen akatemian (AAP) ja lasten endokrinologian seuran (PES) mukaan hypoglykemian diagnosoidaan, kun plasmaglukoosi on vastaavasti <47 mg/dl ja <50 mg/dl täysiaikaisilla vastasyntyneillä elämän ensimmäisten 48 tunnin aikana. Eri kynnysarvoja on ehdotettu ennenaikaisesti syntyneille vauvoille (3,4).

Täysiaikaisilla vastasyntyneillä elämän ensimmäisten 48 tunnin jälkeen, vauvoilla ja pienillä lapsilla hypoglykemian määritellään olevan, kun plasmaglukoosi on <50 mg/dl. Tämä kynnysarvo on tarpeeksi alhainen väärän positiivisten tulosten välttämiseksi, mutta ei todennäköisesti johda pysyviin hermostovaurioihin. Vanhemmilla lapsilla voidaan käyttää Whipplen kolmiota, jolle on ominaista hypoglykemian merkit ja/tai oireet, alentunut plasmaglukoosipitoisuus sekä näiden merkkien/oireiden poistuminen normoglykemian saavuttamisen jälkeen (3,4). AAP:n ohjeiden mukaan, jos glukoosipitoisuutta ei voida ylläpitää >45 mg/dl 24 tunnin jälkeen käyttämällä glukoosin infuusionopeutta (GIR) 5–8 mg/kg/min, tulisi harkita mahdollista häiriötä, joka aiheuttaa pysyvää hypoglykemiaa (5,6). Lisäksi pysyvää hypoglykemiaa (PH) elämän kolmen ensimmäisen päivän jälkeen tulee tutkia (7). Veren glukoosipitoisuudet pidetään tällä alueella monimutkaisen hormonien vuorovaikutuksen avulla, jotka säätelevät glukoosin tuotantoa ja käyttöä. Glukoosihomeostaasia säätelevät tärkeimmät hormonit ovat insuliini, glukagoni, adrenaliini, noradrenaliini, kortisoli ja kasvuhormoni. Patologiset endokriiniset ja metaboliset tilat, jotka vaikuttavat joko glukoosin tuotantoon tai käyttöön, voivat johtaa hypoglykemiaan (8). Yleisimmät hypoglykemian syyt lapsilla ovat diabetes ja idiopaattinen ketoottinen hypoglykemia. Hypoglykemiaa esiintyy myös muissa endokriinisissä häiriöissä ja synnynnäisissä aineenvaihdunnan häiriöissä (IEM). Useimmissa tapauksissa hypoglykemia johtuu glukoosin lisääntyneestä käytöstä (hyperinsulinismi, rasvahappojen hapettumishäiriöt (FAOD), sepsis), ravinnon saannin vähenemisestä (gastroenteriitti) tai glukoosin endogeenisen tuotannon vähenemisestä (lisämunuaisen vajaatoiminta, IEM, maksan vajaatoiminta) (8). Pysyvän vastasyntyneen hypoglykemian ensisijainen endokrinen syy on hyperinsulinismi (HI), jossa säätelystä poikkeava insuliinin eritys tukahduttaa ketonien tuotannon ja estää aivojen pääsyn vaihtoehtoisiin polttoaineisiin. HI voi olla geneettinen, kuten KATP-kanavageneihin liittyvät mutaatiot, tai hankittu perinatalisten stressitekijöiden, kuten kohdunsisäisen kasvun rajoittumisen, vuoksi. Hormonivajaukset, mukaan lukien hypopituitarismi kortisoli- ja kasvuhormonivajauksella, voivat myös ilmetä hypoglykemiana vastasyntyneenä (4). Hypoglykemiaa aiheuttavat metaboliset häiriöt sisältävät rasvahappojen hapettumishäiriöt, jotka estävät rasvan hajoamisen ja johtavat hypoketoottiseen hypoglykemiaan, jossa voi olla maksa- tai sydänvaurioita. Glykogenivarastosairaudet heikentävät glukoosin vapautumista glykogenivarastoista ja glukoneogeneesiä, johtaen vakavaan paastohypoglykemiaan, johon liittyy kohonnut laktaatti ja hepatomegalia. Glukoneogeneesin häiriöt häiritsevät samalla tavalla maksan kykyä muuttaa substraatteja, kuten alaniinia ja glyserolia, glukoosiksi (4). Lapsilla esiintyvien hypoglykemioiden geneettiset syyt sisältävät monogeenisiä vikoja, kuten ABCC8- ja KCNJ11-geeneihin liittyvät mutaatiot, jotka aiheuttavat synnynnäistä hyperinsulinismia, sekä glykogenivarastosairauksiin (esim. G6PC, PYGL), glukoneogeneesiin (esim. FBP1) ja hormonaaliseen säätelyyn (esim. GLUD1, HNF4A) liittyviä geenejä. Seuraavan sukupolven sekvensoinnin edistysaskeleet ovat mahdollistaneet sekä yleisten että harvinaisten geneettisten etiologioiden tunnistamisen, parantaen diagnostista tarkkuutta ja personoitua hoitoa (4).

Retrospektiiviset tutkimukset viittaavat siihen, että endokristen tai metabolisten häiriöiden diagnosoimattomuuden määrä lastenpotilailla, joilla on toistuvaa hypoglykemiaa, voi olla jopa 8–28 % (9,10). Tutkimuksessamme käytämme porrastettua lähestymistapaa auttamaan Sohagin yliopistosairaalan lasten pysyvän hypoglykemian endokristen, metabolisten ja epäiltyjen geneettisten syiden varhaisessa ja tarkassa diagnosoinnissa.