소하그 대학 병원에서의 소아 지속성 저혈당증에 대한 내분비, 대사 및 유전적 위험 요인 연구

글루코스는 조직 에너지 생산을 위한 주요 대사 기질입니다. 주산기 동안 어머니는 태아에게 글루코스를 공급하며, 대부분의 임신 기간 동안 태아 글루코스 농도의 정상 하한은 약 54mg/dl(3mmol/L)입니다(1). 생후 첫 24-48시간 동안 정상 신생아가 자궁 내에서 자궁 외 생활로 전환함에 따라 혈장 글루코스(PG) 농도는 일반적으로 이후 생활보다 낮습니다(2). 정상 신생아의 과도기적 신생아 글루코스 조절과 생후 3일 이후에 지속되거나 처음 발생하는 저혈당을 구별하는 것은 발작 및 영구적인 뇌 손상을 포함한 심각한 결과를 피하기 위해 신속한 진단과 효과적인 치료에 중요합니다(2). 저혈당의 정의는 신생아와 소아에서 여전히 논란의 여지가 있습니다. 일부 접근법은 증상을 기반으로 저혈당을 정의하고, 다른 접근법은 PG 값을 기반으로 정의합니다. 미국 소아과학회(AAP)와 소아 내분비학회(PES)에 따르면, 저혈당은 만삭 신생아의 생후 48시간 동안 혈장 글루코스가 각각 <47mg/dL 및 <50mg/dL일 때 진단됩니다. 조산아에 대해서는 다른 임계값이 제안되었습니다(3,4).

생후 48시간 이후의 만삭 신생아, 영아 및 어린 소아에서 저혈당은 혈장 글루코스가 <50mg/dL일 때 정의됩니다. 이 임계값은 위양성 결과를 피하기에 충분히 낮지만, 영구적인 신경학적 손상을 초래할 가능성은 낮습니다. 나이가 많은 소아에서는 저혈당의 징후 및/또는 증상, 혈장 글루코스 농도 감소, 정상 혈당 상태 달성 후 이러한 징후/증상의 해소를 특징으로 하는 위플 삼중주를 사용할 수 있습니다(3,4). AAP 지침에 따르면, 글루코스 주입 속도(GIR) 5-8mg/kg/min을 사용하여 24시간 후에도 글루코스 농도를 >45mg/dL로 유지할 수 없는 경우 지속적 저혈당을 유발하는 장애 가능성을 고려해야 합니다(5,6). 또한 생후 3일 이상 지속되는 지속적 저혈당(PH)은 조사가 필요합니다. (7) 혈당 농도는 글루코스 생산과 이용을 조절하는 호르몬의 복잡한 상호작용을 통해 이 범위 내에서 유지됩니다. 글루코스 항상성을 조절하는 주요 호르몬에는 인슐린, 글루카곤, 에피네프린, 노르에피네프린, 코르티솔 및 성장 호르몬이 포함됩니다. 글루코스 생산 또는 이용에 영향을 미치는 병적 내분비 및 대사 상태는 저혈당으로 이어질 수 있습니다(8). 소아에서 저혈당의 가장 흔한 원인은 당뇨병과 특발성 케톤성 저혈당입니다. 저혈당은 다른 내분비 장애 및 선천성 대사 이상(IEM)에서도 발생합니다. 대부분의 경우 저혈당은 글루코스 이용 증가(고인슐린혈증, 지방산 산화 장애(FAOD), 패혈증), 영양 공급 감소(위장염) 또는 내인성 글루코스 생산 감소(부신 기능 부전, IEM, 간부전)로 인한 것입니다(8). 지속적 신생아 저혈당의 주요 내분비 원인은 고인슐린혈증(HI)으로, 조절되지 않은 인슐린 분비가 케톤 생성 억제 및 뇌의 대체 연료 공급 차단을 유발합니다. HI는 KATP 채널 유전자 돌연변이와 같은 유전적 원인이거나 자궁 내 성장 제한과 같은 주산기 스트레스 요인으로 인한 후천적 원인일 수 있습니다. 코르티솔 및 성생 호르몬 결핍을 동반한 뇌하수체 기능 저하증을 포함한 호르몬 결핍도 신생아기에 저혈당으로 나타날 수 있습니다(4). 저혈당을 유발하는 대사 장애에는 지방 분해를 방해하고 잠재적 간 또는 심장 침범과 함께 저케톤성 저혈당을 초래하는 지방산 산화 장애가 포함됩니다. 당원 축적 질환은 글리코겐 저장소 및 당신생으로부터 글루코스 방출을 저해하여 젖산 증가 및 간비대를 동반한 심한 금식 저혈당을 유발합니다. 당신생 장애는 알라닌 및 글리세롤과 같은 기질을 글루코스로 전환하는 간의 능력을 유사하게 방해합니다(4). 소아 저혈당의 유전적 원인에는 선천성 고인슐린혈증을 유발하는 ABCC8 및 KCNJ11 돌연변이와 같은 단일 유전자 결함뿐만 아니라 당원 축적 질환(예: G6PC, PYGL), 당신생(예: FBP1) 및 호르몬 조절(예: GLUD1, HNF4A)과 관련된 유전자가 포함됩니다. 차세대 염기서열 분석의 발전으로 흔한 및 드문 유전적 원인을 모두 식별할 수 있게 되어 진단 정확도와 맞춤형 관리가 개선되었습니다(4).

후향적 연구에 따르면 반복적 저혈당이 있는 소아 환자에서 진단되지 않은 내분비 또는 대사 장애 비율은 8-28%에 이릅니다(9,10). 본 연구에서는 소하그 대학 병원의 소아에서 지속적 저혈당의 내분비, 대사 및 의심 유전적 원인을 조기에 정확하게 진단하는 데 도움이 되는 단계적 접근법을 사용할 것입니다.