Een onderzoek naar endocriene, metabole en genetische risicofactoren van persisterende hypoglykemie bij kinderen in het Sohag Universitair Ziekenhuis

Glucose is de belangrijkste metabolische substraat voor de energieproductie in weefsels. Tijdens de perinatale periode levert de moeder glucose aan de foetus, en voor het grootste deel van de zwangerschapsperiode ligt de normale ondergrens van de foetale glucoseconcentratie rond de 54 mg/dl (3 mmol/L)(1). Tijdens de eerste 24-48 uur van het leven, wanneer normale pasgeborenen overgaan van intra-uterien naar extra-uterien leven, zijn hun plasmaglucose (PG)-concentraties doorgaans lager dan later in het leven (2). Het onderscheid maken tussen de overgangsperiode van neonatale glucoseregulatie bij normale pasgeborenen en hypoglykemie die aanhoudt of voor het eerst optreedt na de eerste 3 levensdagen, is belangrijk voor een snelle diagnose en effectieve behandeling om ernstige gevolgen, waaronder toevallen en permanent hersenletsel, te voorkomen (2). De definitie van hypoglykemie blijft controversieel bij neonaten en kinderen. Sommige benaderingen definiëren hypoglykemie op basis van symptomen, andere op basis van de PG-waarde. Volgens de American Academy of Pediatrics (AAP) en de Pediatric Endocrine Society (PES) wordt hypoglykemie gediagnosticeerd wanneer de plasmaglucose respectievelijk <47 mg/dL en <50 mg/dL bedraagt bij voldragen pasgeborenen gedurende de eerste 48 levensuren. Er zijn verschillende drempelwaarden voorgesteld voor premature zuigelingen (3,4).

Bij voldragen pasgeborenen na de eerste 48 levensuren, zuigelingen en jonge kinderen, wordt hypoglykemie gedefinieerd wanneer de plasmaglucose <50 mg/dL is. Deze drempelwaarde is laag genoeg om vals-positieve resultaten te voorkomen, maar zal waarschijnlijk niet leiden tot blijvende neurologische schade. Bij oudere kinderen is het mogelijk om Whipple's triade te gebruiken, gekenmerkt door tekenen en/of symptomen van hypoglykemie, een verlaagde plasmaglucoseconcentratie en het verdwijnen van deze tekenen/symptomen na het bereiken van een normoglykemische status (3,4). Volgens de AAP-richtlijnen moet, als het niet mogelijk is om een glucoseconcentratie >45 mg/dL te handhaven na 24 uur met een glucosetoedieningssnelheid (GIR) van 5-8 mg/kg/min, rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een aandoening die aanhoudende hypoglykemie veroorzaakt (5,6). Ook verdient aanhoudende hypoglykemie (PH) na de eerste 3 levensdagen onderzoek. (7) De bloedglucoseconcentraties worden binnen dit bereik gehouden door een complexe wisselwerking van hormonen die de glucoseproductie en -gebruik reguleren. De belangrijkste hormonen die de glucosehomeostase reguleren, zijn insuline, glucagon, epinefrine, norepinefrine, cortisol en groeihormoon. Pathologische endocriene en metabole aandoeningen die de glucoseproductie of -gebruik beïnvloeden, kunnen leiden tot hypoglykemie (8). De meest voorkomende oorzaken van hypoglykemie bij kinderen zijn diabetes en idiopathische ketotische hypoglykemie. Hypoglykemie komt ook voor bij andere endocriene aandoeningen en aangeboren stofwisselingsziekten (IEMs). In de meeste gevallen is hypoglykemie het gevolg van een verhoogd glucosegebruik (hyperinsulinisme, vetzuuroxidatiestoornissen (FAODs), sepsis), een verminderde voedingsvoorziening (gastro-enteritis) of een verminderde endogene glucoseproductie (bijnierinsufficiëntie, IEMs, leverfalen) (8). De primaire endocriene oorzaak van aanhoudende neonatale hypoglykemie is hyperinsulinisme (HI), waarbij een ontregelde insulinesecretie de ketonproductie onderdrukt en de hersenen van alternatieve brandstoffen berooft. HI kan genetisch zijn, zoals mutaties in de KATP-kanaalgenen, of verworven door perinatale stressfactoren zoals intra-uteriene groeivertraging. Hormoontekorten, waaronder hypopituïtarisme met cortisol- en groeihormoondeficiëntie, kunnen zich ook presenteren met hypoglykemie in de neonatale periode (4). Metabole stoornissen die hypoglykemie veroorzaken, omvatten vetzuuroxidatiestoornissen, die de vetafbraak belemmeren en resulteren in hypoketotische hypoglykemie met mogelijke lever- of hartbetrokkenheid. Glycogeenstapelingsziekten belemmeren de glucoserelease uit glycogeenvoorraden en de gluconeogenese, wat leidt tot ernstige nuchtere hypoglykemie gepaard gaand met verhoogd lactaat en hepatomegalie. Stoornissen in de gluconeogenese verstoren op vergelijkbare wijze het vermogen van de lever om substraten zoals alanine en glycerol om te zetten in glucose (4). Genetische oorzaken van hypoglykemie bij kinderen omvatten monogene defecten zoals mutaties in ABCC8 en KCNJ11 die congenitaal hyperinsulinisme veroorzaken, evenals genen betrokken bij glycogeenstapelingsziekten (bijv. G6PC, PYGL), gluconeogenese (bijv. FBP1) en hormonale regulatie (bijv. GLUD1, HNF4A). Vooruitgang in next-generation sequencing heeft de identificatie van zowel veelvoorkomende als zeldzame genetische etiologieën mogelijk gemaakt, wat de diagnostische nauwkeurigheid en gepersonaliseerde behandeling verbetert (4).

Retrospectieve studies suggereren dat het percentage ongediagnosticeerde endocriene of metabole aandoeningen bij pediatrische patiënten met recidiverende hypoglykemie zo hoog is als 8-28% (9,10). In onze studie zullen we een stapsgewijze benadering gebruiken om vroegtijdige en accurate diagnose van endocriene, metabole en vermoedelijke genetische oorzaken van aanhoudende hypoglykemie bij kinderen in het Sohag Universitair Ziekenhuis te helpen stellen.