索哈杰大学医院儿科持续性低血糖内分泌、代谢及遗传风险因素研究

葡萄糖是组织能量产生的关键代谢底物。在围产期，母亲向胎儿供应葡萄糖，在妊娠期的大部分时间里，胎儿血糖浓度的正常下限约为54毫克/分升（3毫摩尔/升）（1）。在出生后的头24-48小时内，正常新生儿从宫内生活过渡到宫外生活，其血浆葡萄糖浓度通常低于出生后较晚时期（2）。区分正常新生儿的过渡期血糖调节与持续存在或首次发生在出生后3天以后的低血糖症，对于及时诊断和有效治疗以避免严重后果（包括癫痫发作和永久性脑损伤）至关重要（2）。在新生儿和儿童中，低血糖症的定义仍存在争议。有些方法根据症状定义低血糖症，另一些则根据血浆葡萄糖值定义。根据美国儿科学会（AAP）和儿科内分泌学会（PES）的定义，对于足月新生儿在出生后48小时内，低血糖症的诊断标准分别是血浆葡萄糖<47毫克/分升和<50毫克/分升。对于早产儿，已提出了不同的阈值（3,4）。

对于出生后48小时以后的足月新生儿、婴儿和幼儿，低血糖症定义为血浆葡萄糖<50毫克/分升。该阈值足够低以避免假阳性结果，但不太可能导致永久性神经损伤。在较大儿童中，可以使用惠普尔三联征，其特征为低血糖症的体征和/或症状、血浆葡萄糖浓度降低以及达到正常血糖状态后这些体征/症状的缓解（3,4）。根据AAP指南，如果使用5-8毫克/公斤/分钟的葡萄糖输注速率（GIR）后24小时内无法维持葡萄糖浓度>45毫克/分升，应考虑可能存在导致持续性低血糖症的疾病（5,6）。此外，出生3天后的持续性低血糖症（PH）需要进行检查（7）。血糖浓度通过控制葡萄糖产生和利用的激素的复杂相互作用维持在此范围内。调节葡萄糖稳态的关键激素包括胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素。影响葡萄糖产生或利用的病理性内分泌和代谢状况可导致低血糖症（8）。儿童低血糖症最常见的原因是糖尿病和特发性酮症性低血糖症。低血糖症也见于其他内分泌疾病和先天性代谢缺陷（IEMs）。在大多数情况下，低血糖症是由于葡萄糖利用增加（高胰岛素血症、脂肪酸氧化障碍（FAODs）、败血症）、营养供应减少（胃肠炎）或内源性葡萄糖产生减少（肾上腺功能不全、IEMs、肝功能衰竭）所致（8）。新生儿持续性低血糖症的主要内分泌原因是高胰岛素血症（HI），其中胰岛素分泌失调会抑制酮体产生，剥夺大脑的替代燃料。HI可以是遗传性的，例如KATP通道基因突变，也可以是获得性的，由宫内生长受限等围产期应激因素引起。激素缺乏，包括伴有皮质醇和生长激素缺乏的垂体功能减退症，也可在新生儿期表现为低血糖症（4）。引起低血糖症的代谢性疾病包括脂肪酸氧化障碍，这些障碍阻止脂肪分解，导致低酮症性低血糖症，可能伴有肝脏或心脏受累。糖原贮积病损害糖原储备中葡萄糖的释放和糖异生，导致严重的空腹低血糖症，伴有乳酸升高和肝肿大。糖异生障碍同样会破坏肝脏将丙氨酸和甘油等底物转化为葡萄糖的能力（4）。儿童低血糖症的遗传原因包括单基因缺陷，例如ABCC8和KCNJ11突变引起的先天性高胰岛素血症，以及涉及糖原贮积病（例如G6PC、PYGL）、糖异生（例如FBP1）和激素调节（例如GLUD1、HNF4A）的基因。下一代测序技术的进步使得能够识别常见和罕见的遗传病因，提高了诊断准确性和个性化管理水平（4）。

回顾性研究表明，在反复发生低血糖症的儿科患者中，未确诊的内分泌或代谢性疾病的比率高达8-28%（9,10）。在我们的研究中，我们将采用逐步方法，以帮助苏哈格大学医院儿童中持续性低血糖症的内分泌、代谢性和疑似遗传性原因进行早期准确诊断。