Um Estudo dos Fatores de Risco Endócrinos, Metabólicos e Genéticos da Hipoglicemia Persistente Pediátrica no Hospital Universitário de Sohag

A glucose é o principal substrato metabólico para a produção de energia nos tecidos. No período perinatal, a mãe fornece glucose ao feto e, durante a maior parte da gestação, o limite inferior normal da concentração de glucose fetal é de cerca de 54 mg/dl (3 mmol/L) (1). Nas primeiras 24-48 horas de vida, à medida que os recém-nascidos normais fazem a transição da vida intrauterina para a extrauterina, as suas concentrações de glucose plasmática (GP) são tipicamente mais baixas do que mais tarde na vida (2). Distinguir entre a regulação da glucose neonatal transitória em recém-nascidos normais e a hipoglicemia que persiste ou ocorre pela primeira vez após os primeiros 3 dias de vida é importante para um diagnóstico rápido e um tratamento eficaz, de forma a evitar consequências graves, incluindo convulsões e lesões cerebrais permanentes (2). A definição de hipoglicemia continua a ser controversa em recém-nascidos e crianças. Algumas abordagens definem a hipoglicemia com base nos sintomas, outras no valor da GP. De acordo com a Academia Americana de Pediatria (AAP) e a Sociedade de Endocrinologia Pediátrica (PES), a hipoglicemia é diagnosticada quando a glucose plasmática é, respetivamente, <47 mg/dL e <50 mg/dL em recém-nascidos de termo durante as primeiras 48 h de vida. Foram propostos valores limiares diferentes para recém-nascidos pré-termo (3,4).

Em recém-nascidos de termo após as primeiras 48 h de vida, bebés e crianças mais novas, a hipoglicemia é definida quando a glucose plasmática é <50 mg/dL. Este valor limiar é suficientemente baixo para evitar resultados falsos positivos, mas é pouco provável que cause danos neurológicos permanentes. Em crianças mais velhas, é possível utilizar a tríade de Whipple, caracterizada por sinais e/ou sintomas de hipoglicemia, concentração reduzida de glucose plasmática e resolução destes sinais/sintomas após a obtenção de um estado normoglicémico (3,4). De acordo com as diretrizes da AAP, se não for possível manter uma concentração de glucose >45 mg/dL após 24 horas com uma taxa de infusão de glucose (TIG) de 5-8 mg/kg/min, deve ser considerada a possibilidade de uma perturbação que cause hipoglicemia persistente (5,6). Além disso, a hipoglicemia persistente (HP) além dos 3 dias de vida justifica investigação. (7) As concentrações de glucose no sangue são mantidas dentro desta gama por uma interação complexa de hormonas que controlam a produção e utilização da glucose. As hormonas-chave que regulam a homeostase da glucose incluem a insulina, o glucagon, a adrenalina, a noradrenalina, o cortisol e a hormona do crescimento. Condições endócrinas e metabólicas patológicas que afetam a produção ou a utilização da glucose podem levar a hipoglicemia (8). As causas mais comuns de hipoglicemia em crianças são a diabetes e a hipoglicemia cetótica idiopática. A hipoglicemia também ocorre noutras perturbações endócrinas e erros inatos do metabolismo (EIM). Na maioria dos casos, a hipoglicemia deve-se ao aumento do uso de glucose (hiperinsulinismo, perturbações da oxidação dos ácidos gordos (POAG), sepsis), à diminuição do fornecimento nutricional (gastroenterite) ou à diminuição da produção endógena de glucose (insuficiência adrenal, EIM, insuficiência hepática) (8). A causa endócrina primária da hipoglicemia neonatal persistente é o hiperinsulinismo (HI), em que a secreção de insulina desregulada suprime a produção de corpos cetónicos e priva o cérebro de combustíveis alternativos. O HI pode ser genético, como mutações nos genes do canal KATP, ou adquirido devido a fatores de stress perinatal, como a restrição do crescimento intrauterino. As deficiências hormonais, incluindo o hipopituitarismo com deficiência de cortisol e hormona do crescimento, também podem apresentar-se com hipoglicemia no período neonatal (4). As perturbações metabólicas que causam hipoglicemia incluem perturbações da oxidação dos ácidos gordos, que impedem a degradação das gorduras e resultam em hipoglicemia hipocetótica com potencial envolvimento hepático ou cardíaco. As doenças de armazenamento de glicogénio prejudicam a libertação de glucose das reservas de glicogénio e a gliconeogénese, levando a hipoglicemia grave em jejum acompanhada de lactato elevado e hepatomegalia. As perturbações da gliconeogénese perturbam de forma semelhante a capacidade do fígado de converter substratos como a alanina e o glicerol em glucose (4). As causas genéticas de hipoglicemia em crianças incluem defeitos monogénicos, como mutações nos genes ABCC8 e KCNJ11 que causam hiperinsulinismo congénito, bem como genes envolvidos em doenças de armazenamento de glicogénio (por exemplo, G6PC, PYGL), gliconeogénese (por exemplo, FBP1) e regulação hormonal (por exemplo, GLUD1, HNF4A). Os avanços no sequenciamento de nova geração permitiram a identificação de etiologias genéticas comuns e raras, melhorando a precisão do diagnóstico e a gestão personalizada (4).

Estudos retrospetivos sugerem que a taxa de perturbações endócrinas ou metabólicas não diagnosticadas em doentes pediátricos com hipoglicemia recorrente é tão elevada quanto 8-28% (9,10). No nosso estudo, utilizaremos uma abordagem gradual para ajudar no diagnóstico precoce e preciso de causas endócrinas, metabólicas e genéticas suspeitas de hipoglicemia persistente entre crianças no Hospital Universitário de Sohag.