Исследование эндокринных, метаболических и генетических факторов риска персистирующей гипогликемии у детей в Университетской больнице Сохага

Глюкоза является ключевым метаболическим субстратом для производства энергии в тканях. В перинатальный период мать поставляет глюкозу плоду, и на протяжении большей части гестационного периода нормальный нижний предел концентрации глюкозы у плода составляет около 54 мг/дл (3 ммоль/л)(1). В течение первых 24-48 часов жизни, когда нормальные новорожденные переходят от внутриутробной к внеутробной жизни, их концентрации глюкозы в плазме (ГП) обычно ниже, чем в более позднем возрасте (2). Различение переходной неонатальной регуляции глюкозы у нормальных новорожденных и гипогликемии, которая сохраняется или впервые возникает после первых 3 дней жизни, важно для своевременной диагностики и эффективного лечения, чтобы избежать серьезных последствий, включая судороги и постоянное повреждение головного мозга (2). Определение гипогликемии остается спорным у новорожденных и детей. Некоторые подходы определяют гипогликемию на основе симптомов, другие — на основе значения ГП. Согласно Американской академии педиатрии (AAP) и Обществу детской эндокринологии (PES), гипогликемия диагностируется, когда глюкоза плазмы составляет соответственно <47 мг/дл и <50 мг/дл у доношенных новорожденных в течение первых 48 часов жизни. Для недоношенных детей были предложены различные пороговые значения (3,4).

У доношенных новорожденных после первых 48 часов жизни, младенцев и детей младшего возраста гипогликемия определяется, когда глюкоза плазмы составляет <50 мг/дл. Этот пороговый уровень достаточно низок, чтобы избежать ложноположительных результатов, но вряд ли приведет к постоянному неврологическому повреждению. У детей старшего возраста можно использовать триаду Уиппла, характеризующуюся признаками и/или симптомами гипогликемии, сниженной концентрацией глюкозы в плазме и разрешением этих признаков/симптомов после достижения нормогликемического статуса (3,4). Согласно рекомендациям AAP, если невозможно поддерживать концентрацию глюкозы >45 мг/дл после 24 часов при использовании скорости инфузии глюкозы (СИГ) 5-8 мг/кг/мин, следует рассмотреть возможность наличия расстройства, вызывающего стойкую гипогликемию (5,6). Также стойкая гипогликемия (СГ) после 3 дней жизни требует обследования. (7) Концентрации глюкозы в крови поддерживаются в этом диапазоне за счет сложного взаимодействия гормонов, контролирующих продукцию и утилизацию глюкозы. Ключевые гормоны, регулирующие гомеостаз глюкозы, включают инсулин, глюкагон, адреналин, норадреналин, кортизол и гормон роста. Патологические эндокринные и метаболические состояния, влияющие на продукцию или утилизацию глюкозы, могут привести к гипогликемии (8). Наиболее частыми причинами гипогликемии у детей являются диабет и идиопатическая кетотическая гипогликемия. Гипогликемия также возникает при других эндокринных расстройствах и врожденных ошибках метаболизма (ВОМ). В большинстве случаев гипогликемия обусловлена повышенным использованием глюкозы (гиперинсулинизм, нарушения окисления жирных кислот (НОЖК), сепсис), снижением поступления питательных веществ (гастроэнтерит) или снижением эндогенной продукции глюкозы (надпочечниковая недостаточность, ВОМ, печеночная недостаточность) (8). Основной эндокринной причиной стойкой неонатальной гипогликемии является гиперинсулинизм (ГИ), при котором нарушенная секреция инсулина подавляет продукцию кетонов и лишает мозг альтернативных источников энергии. ГИ может быть генетическим, например, из-за мутаций в генах KATP-каналов, или приобретенным вследствие перинатальных стрессовых факторов, таких как задержка внутриутробного развития. Гормональные дефициты, включая гипопитуитаризм с дефицитом кортизола и гормона роста, также могут проявляться гипогликемией в неонатальном периоде (4). Метаболические расстройства, вызывающие гипогликемию, включают нарушения окисления жирных кислот, которые препятствуют расщеплению жиров и приводят к гипокетотической гипогликемии с возможным вовлечением печени или сердца. Болезни накопления гликогена нарушают высвобождение глюкозы из запасов гликогена и глюконеогенез, приводя к тяжелой гипогликемии натощак, сопровождающейся повышенным уровнем лактата и гепатомегалией. Нарушения глюконеогенеза аналогично нарушают способность печени преобразовывать субстраты, такие как аланин и глицерин, в глюкозу (4). Генетические причины гипогликемии у детей включают моногенные дефекты, такие как мутации в ABCC8 и KCNJ11, вызывающие врожденный гиперинсулинизм, а также гены, вовлеченные в болезни накопления гликогена (например, G6PC, PYGL), глюконеогенез (например, FBP1) и гормональную регуляцию (например, GLUD1, HNF4A). Достижения в секвенировании следующего поколения позволили идентифицировать как распространенные, так и редкие генетические этиологии, улучшая диагностическую точность и персонализированное ведение (4).

Ретроспективные исследования предполагают, что частота недиагностированных эндокринных или метаболических расстройств у педиатрических пациентов с рецидивирующей гипогликемией достигает 8-28% (9,10). В нашем исследовании мы будем использовать поэтапный подход для помощи в ранней и точной диагностике эндокринных, метаболических и предполагаемых генетических причин стойкой гипогликемии среди детей в Университетской больнице Сохага.