Studie endokrinních, metabolických a genetických rizikových faktorů přetrvávající hypoglykémie u dětí na Univerzitní nemocnici Sohag

Glukóza je klíčový metabolický substrát pro produkci energie v tkáních. V perinatálním období dodává matka glukózu plodu a po většinu gestačního období je normální spodní hranice koncentrace glukózy u plodu přibližně 54 mg/dl (3 mmol/l) (1). Během prvních 24–48 hodin života, kdy normální novorozenci přecházejí z nitroděložního do mimoděložního života, jsou jejich koncentrace plazmatické glukózy (PG) obvykle nižší než později v životě (2). Rozlišení mezi přechodnou neonatální regulací glukózy u normálních novorozenců a hypoglykémií, která přetrvává nebo se poprvé objeví po prvních 3 dnech života, je důležité pro včasnou diagnózu a účinnou léčbu, aby se předešlo vážným následkům, včetně záchvatů a trvalého poškození mozku (2). Definice hypoglykémie zůstává u novorozenců a dětí kontroverzní. Některé přístupy definují hypoglykémii na základě příznaků, jiné na základě hodnoty PG. Podle Americké akademie pediatrie (AAP) a Pediatrické endokrinologické společnosti (PES) je hypoglykémie diagnostikována, když je plazmatická glukóza u donošených novorozenců během prvních 48 hodin života <47 mg/dl, resp. <50 mg/dl. Pro předčasně narozené děti byly navrženy různé prahové hodnoty (3,4).

U donošených novorozenců po prvních 48 hodinách života, kojenců a malých dětí je hypoglykémie definována, když je plazmatická glukóza <50 mg/dl. Tato prahová hodnota je dostatečně nízká, aby se předešlo falešně pozitivním výsledkům, ale je nepravděpodobné, že by vedla k trvalému neurologickému poškození. U starších dětí lze použít Whippleovu triádu charakterizovanou znaky a/nebo příznaky hypoglykémie, sníženou koncentrací plazmatické glukózy a vymizením těchto znaků/příznaků po dosažení normoglykemického stavu (3,4). Podle doporučení AAP, pokud není možné udržet koncentraci glukózy >45 mg/dl po 24 hodinách při použití rychlosti infuze glukózy (GIR) 5–8 mg/kg/min, je třeba zvážit možnost poruchy způsobující přetrvávající hypoglykémii (5,6). Také přetrvávající hypoglykémie (PH) po 3 dnech života vyžaduje vyšetření. (7) Koncentrace glukózy v krvi jsou udržovány v tomto rozmezí složitou interakcí hormonů, které kontrolují produkci a využití glukózy. Klíčové hormony regulující homeostázu glukózy zahrnují inzulin, glukagon, adrenalin, noradrenalin, kortizol a růstový hormon. Patologické endokrinní a metabolické stavy, které ovlivňují produkci nebo využití glukózy, mohou vést k hypoglykémii (8). Nejčastějšími příčinami hypoglykémie u dětí jsou diabetes a idiopatická ketotická hypoglykémie. Hypoglykémie se také vyskytuje u jiných endokrinních poruch a vrozených vad metabolismu (IEM). Ve většině případů je hypoglykémie způsobena zvýšeným využitím glukózy (hyperinzulinismus, poruchy oxidace mastných kyselin (FAOD), sepse), sníženým příjmem živin (gastroenteritida) nebo sníženou endogenní produkcí glukózy (nedostatečnost nadledvin, IEM, selhání jater) (8). Primární endokrinní příčinou přetrvávající neonatální hypoglykémie je hyperinzulinismus (HI), kdy deregulovaná sekrece inzulinu potlačuje produkci ketonů a zbavuje mozek alternativních paliv. HI může být genetický, jako jsou mutace v genech KATP kanálu, nebo získaný v důsledku perinatálních stresových faktorů, jako je nitroděložní růstová retardace. Hormonální nedostatky, včetně hypopituitarismu s nedostatkem kortizolu a růstového hormonu, se také mohou projevovat hypoglykémií v novorozeneckém období (4). Metabolické poruchy způsobující hypoglykémii zahrnují poruchy oxidace mastných kyselin, které brání rozkladu tuků a vedou k hypoketotické hypoglykémii s možným postižením jater nebo srdce. Glykogenózy narušují uvolňování glukózy ze zásob glykogenu a glukoneogenezi, což vede k těžké hladové hypoglykémii doprovázené zvýšeným laktátem a hepatomegalií. Poruchy glukoneogeneze podobně narušují schopnost jater přeměňovat substráty, jako je alanin a glycerol, na glukózu (4). Genetické příčiny hypoglykémie u dětí zahrnují monogenní defekty, jako jsou mutace v ABCC8 a KCNJ11 způsobující vrozený hyperinzulinismus, stejně jako geny zapojené do glykogenóz (např. G6PC, PYGL), glukoneogeneze (např. FBP1) a hormonální regulace (např. GLUD1, HNF4A). Pokroky v sekvenování nové generace umožnily identifikaci běžných i vzácných genetických etiologií, což zlepšuje diagnostickou přesnost a personalizovanou léčbu (4).

Retrospektivní studie naznačují, že míra nediagnostikovaných endokrinních nebo metabolických poruch u pediatrických pacientů s recidivující hypoglykémií je až 8–28 % (9,10). V naší studii použijeme postupný přístup k pomoci při včasné a přesné diagnostice endokrinních, metabolických a podezřelých genetických příčin přetrvávající hypoglykémie u dětí na Univerzitní nemocnici Sohag.