Eine Studie zu endokrinen, metabolischen und genetischen Risikofaktoren von persistierender Hypoglykämie bei Kindern am Sohag University Hospital

Glukose ist das wichtigste metabolische Substrat für die Energieproduktion in Geweben. In der perinatalen Periode versorgt die Mutter den Fötus mit Glukose, und für den größten Teil der Schwangerschaft liegt die normale untere Grenze der fetalen Glukosekonzentration bei etwa 54 mg/dl (3 mmol/l)(1). In den ersten 24–48 Lebensstunden, wenn normale Neugeborene vom intrauterinen zum extrauterinen Leben übergehen, sind ihre Plasmaglukose(PG)-Konzentrationen typischerweise niedriger als später im Leben (2). Die Unterscheidung zwischen der transienten neonatalen Glukoseregulation bei normalen Neugeborenen und einer Hypoglykämie, die über die ersten 3 Lebenstage hinaus persistiert oder erstmals auftritt, ist wichtig für eine prompte Diagnose und wirksame Behandlung, um schwerwiegende Folgen wie Krampfanfälle und dauerhafte Hirnschäden zu vermeiden (2). Die Definition von Hypoglykämie bleibt bei Neugeborenen und Kindern umstritten. Einige Ansätze definieren Hypoglykämie auf der Grundlage von Symptomen, andere auf dem PG-Wert. Nach der American Academy of Pediatrics (AAP) und der Pediatric Endocrine Society (PES) wird eine Hypoglykämie diagnostiziert, wenn die Plasmaglukose bei reifen Neugeborenen in den ersten 48 Lebensstunden jeweils <47 mg/dl bzw. <50 mg/dl beträgt. Für Frühgeborene wurden unterschiedliche Schwellenwerte vorgeschlagen (3,4).

Bei reifen Neugeborenen nach den ersten 48 Lebensstunden, Säuglingen und Kleinkindern wird eine Hypoglykämie definiert, wenn die Plasmaglukose <50 mg/dl beträgt. Dieser Schwellenwert ist niedrig genug, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden, führt aber wahrscheinlich nicht zu dauerhaften neurologischen Schäden. Bei älteren Kindern kann die Whipple-Trias angewendet werden, die durch Anzeichen und/oder Symptome einer Hypoglykämie, eine verminderte Plasmaglukosekonzentration und das Abklingen dieser Anzeichen/Symptome nach Erreichen eines normoglykämischen Status gekennzeichnet ist (3,4). Gemäß den AAP-Richtlinien sollte, wenn nach 24 Stunden mit einer Glukoseinfusionsrate (GIR) von 5–8 mg/kg/min keine Glukosekonzentration von >45 mg/dl aufrechterhalten werden kann, die Möglichkeit einer Störung in Betracht gezogen werden, die eine persistierende Hypoglykämie verursacht (5,6). Auch eine persistierende Hypoglykämie (PH) über die ersten 3 Lebenstage hinaus rechtfertigt eine Untersuchung. (7) Die Blutglukosekonzentrationen werden durch ein komplexes Zusammenspiel von Hormonen, die die Glukoseproduktion und -verwertung steuern, in diesem Bereich gehalten. Zu den wichtigsten Hormonen, die die Glukosehomöostase regulieren, gehören Insulin, Glukagon, Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol und Wachstumshormon. Pathologische endokrine und metabolische Zustände, die entweder die Glukoseproduktion oder -verwertung beeinflussen, können zu Hypoglykämie führen (8). Die häufigsten Ursachen für Hypoglykämie bei Kindern sind Diabetes und idiopathische ketotische Hypoglykämie. Hypoglykämie tritt auch bei anderen endokrinen Störungen und angeborenen Stoffwechselstörungen (IEMs) auf. In den meisten Fällen ist Hypoglykämie auf einen erhöhten Glukoseverbrauch (Hyperinsulinismus, Fettsäureoxidationsstörungen (FAODs), Sepsis), ein vermindertes Nährstoffangebot (Gastroenteritis) oder eine verminderte endogene Glukoseproduktion (Nebenniereninsuffizienz, IEMs, Leberversagen) zurückzuführen (8). Die primäre endokrine Ursache für persistierende neonatale Hypoglykämie ist Hyperinsulinismus (HI), bei dem eine dysregulierte Insulinsekretion die Ketonproduktion unterdrückt und das Gehirn alternativer Brennstoffe beraubt. HI kann genetisch bedingt sein, wie Mutationen in den KATP-Kanalgenen, oder erworben aufgrund perinateller Stressfaktoren wie intrauteriner Wachstumsrestriktion. Hormonmängel, einschließlich Hypopituitarismus mit Cortisol- und Wachstumshormonmangel, können sich ebenfalls in der Neugeborenenperiode mit Hypoglykämie präsentieren (4). Metabolische Störungen, die Hypoglykämie verursachen, umfassen Fettsäureoxidationsstörungen, die den Fettabbau verhindern und zu hypoketotischer Hypoglykämie mit möglicher Leber- oder Herzbeteiligung führen. Glykogenspeicherkrankheiten beeinträchtigen die Glukosefreisetzung aus Glykogenspeichern und die Gluconeogenese, was zu schwerer Fastenhypoglykämie mit erhöhtem Laktat und Hepatomegalie führt. Störungen der Gluconeogenese stören in ähnlicher Weise die Fähigkeit der Leber, Substrate wie Alanin und Glycerin in Glukose umzuwandeln (4). Genetische Ursachen von Hypoglykämie bei Kindern umfassen monogene Defekte wie Mutationen in ABCC8 und KCNJ11, die kongenitalen Hyperinsulinismus verursachen, sowie Gene, die an Glykogenspeicherkrankheiten (z.B. G6PC, PYGL), Gluconeogenese (z.B. FBP1) und hormoneller Regulation (z.B. GLUD1, HNF4A) beteiligt sind. Fortschritte in der Next-Generation-Sequenzierung haben die Identifizierung sowohl häufiger als auch seltener genetischer Ätiologien ermöglicht, was die diagnostische Genauigkeit und personalisierte Behandlung verbessert (4).

Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass die Rate unerkannter endokriner oder metabolischer Störungen bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender Hypoglykämie bis zu 8–28 % beträgt (9,10). In unserer Studie werden wir einen schrittweisen Ansatz verwenden, um eine frühzeitige und genaue Diagnose endokriner, metabolischer und vermuteter genetischer Ursachen persistierender Hypoglykämie bei Kindern am Sohag University Hospital zu ermöglichen.