リウマチ性関節炎におけるジスルフィラム

関節リウマチ（RA）は、滑膜炎症、関節破壊、および全身性免疫活性化を特徴とする慢性自己免疫疾患です。 RA患者では肥満が非常に多く見られ、疾患活動性の増加、治療反応性の低下、および機能障害の悪化と関連しています。 新たな証拠は、脂肪組織の炎症がRAにおける全身性免疫活性化の増幅に重要な役割を果たしていることを示唆しています。 肥満では、脂肪組織へのマクロファージ浸潤によりNLRP3インフラマソームが活性化され、インターロイキン（IL）-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの産生が引き起こされます。 これらのプロセスは全身性炎症に寄与し、RAの疾患活動性を悪化させる可能性があります。

Gasdermin D（GSDMD）は、インフラマソーム活性化の重要な下流エフェクターです。 カスパーゼ-1によるGSDMDの切断により細胞膜に孔が形成され、炎症性サイトカインの放出が可能になり、プログラム細胞死の溶解型であるパイロトーシスが誘導されます。 IL-1βを標的とした治療法はRAでは限定的な有効性しか示していませんが、GSDMDの阻害は複数のインフラマソーム媒介性炎症経路を抑制するより広範な戦略となります。

アルコール使用障害に対するFDA承認薬であるジスルフィラム（DSF）は、GSDMD媒介性の孔形成の強力な阻害剤として同定されています。 前臨床研究では、DSFがインフラマソーム活性化を減少させ、サイトカイン放出を低下させ、肥満モデルにおける代謝パラメータを改善することが示されています。 これらの知見は、特に肥満を伴うRA患者において、DSFを新規治療戦略として再利用することを支持しています。

本研究は、安定した疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）療法にもかかわらず活動性RAを有する過体重および肥満成人におけるDSFの安全性、忍容性、および予備的有効性を評価するために設計された、12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験です。 18〜75歳、体格指数（BMI）≥25 kg/m²、活動性疾患（臨床疾患活動性指数[CDAI]＞10）を有する合計20名の参加者が登録され、DSF（250 mg/日）またはプラセボのいずれかを投与する1：1の割合で無作為化されます。 無作為化はBMIで層別化され、バランスの取れた割り当てを確保します。

主要目的は、この集団におけるDSFの安全性と忍容性を評価することです。 安全性評価には、有害事象共通用語基準（CTCAE v5.0）を用いた有害事象モニタリング、検査評価（肝機能検査を含む）、バイタルサイン、および神経毒性と生活の質に関する患者報告アウトカムが含まれます。

副次的および探索的目的には、全身性炎症、代謝機能、RA疾患活動性、および脂肪組織生物学の評価が含まれます。 全身性炎症は、循環サイトカイン（例：IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子-α）およびフローサイトメトリーを用いた免疫細胞プロファイリングにより評価されます。 代謝パラメータには、空腹時血糖、インスリン、インスリン抵抗性（HOMA-IR）、および二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）と生体電気インピーダンス分析（BIA）により評価された体組成が含まれます。 RA疾患活動性は、CDAIおよびDAS28-CRPを含む検証済みの指標と、修正健康評価質問票（MDHAQ）などの機能評価を用いて評価されます。

脂肪組織生検はベースライン時および12週目に採取され、インフラマソーム活性化とGSDMD媒介性経路を評価します。 解析には、NLRP3インフラマソーム構成要素、カスパーゼ-1活性化、GSDMD切断、およびex vivo刺激後のサイトカイン放出の評価が含まれます。 これらの機序的研究は、脂肪組織炎症に対するDSFの生物学的効果と、全身的および臨床的アウトカムとの関係についての洞察を提供します。

このパイロット研究は、RAにおけるインフラマソーム媒介性炎症を標的とした将来の大規模臨床試験の設計に情報を提供するため、安全性、実現可能性、および生物学的活性に関する予備的データを生成するように設計されています。