Disulfiram bei rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch synoviale Entzündung, Gelenkzerstörung und systemische Immunaktivierung gekennzeichnet ist. Adipositas ist bei Personen mit RA weit verbreitet und mit erhöhter Krankheitsaktivität, reduziertem Ansprechen auf die Therapie und größerer funktioneller Beeinträchtigung assoziiert. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Entzündung des Fettgewebes eine Schlüsselrolle bei der Verstärkung der systemischen Immunaktivierung bei RA spielt. Bei Adipositas führt die Makrophageninfiltration des Fettgewebes zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms, was zur Produktion proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin (IL)-1β und IL-18 führt. Diese Prozesse tragen zur systemischen Entzündung bei und können die RA-Krankheitsaktivität verschlimmern.

Gasdermin D (GSDMD) ist ein kritischer nachgeschalteter Effektor der Inflammasomaktivierung. Die Spaltung von GSDMD durch Caspase-1 führt zur Porenbildung in der Zellmembran, ermöglicht die Freisetzung entzündlicher Zytokine und induziert Pyroptose, eine lytische Form des programmierten Zelltods. Während Therapien, die auf IL-1β abzielen, in RA nur begrenzte Wirksamkeit gezeigt haben, stellt die Hemmung von GSDMD eine breitere Strategie dar, um mehrere Inflammasom-vermittelte Entzündungswege zu unterdrücken.

Disulfiram (DSF), ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Alkoholgebrauchsstörungen, wurde als potenter Inhibitor der GSDMD-vermittelten Porenbildung identifiziert. Präklinische Studien zeigen, dass DSF die Inflammasomaktivierung reduziert, die Zytokinfreisetzung verringert und die Stoffwechselparameter in Adipositasmodellen verbessert. Diese Ergebnisse unterstützen die Umwidmung von DSF als neuartige therapeutische Strategie bei RA, insbesondere bei Patienten mit Adipositas.

Diese Studie ist eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie, die darauf abzielt, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von DSF bei übergewichtigen und adipösen Erwachsenen mit aktiver RA trotz stabiler krankheitsmodifizierender antirheumatischer Medikamenten-(DMARD)-Therapie zu bewerten. Insgesamt werden 20 Teilnehmer im Alter von 18-75 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥25 kg/m² und aktiver Erkrankung (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder DSF (250 mg täglich) oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wird nach BMI stratifiziert, um eine ausgewogene Zuteilung zu gewährleisten.

Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DSF in dieser Population. Die Sicherheitsbewertungen umfassen die Überwachung unerwünschter Ereignisse mithilfe der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), Laboruntersuchungen (einschließlich Leberfunktionstests), Vitalparameter und patientenberichtete Ergebnisse im Zusammenhang mit Neurotoxizität und Lebensqualität.

Sekundäre und explorative Ziele umfassen die Bewertung der systemischen Entzündung, der Stoffwechselfunktion, der RA-Krankheitsaktivität und der Biologie des Fettgewebes. Die systemische Entzündung wird durch zirkulierende Zytokine (z.B. IL-1β, IL-6, Tumornekrosefaktor-α) und Immunzellprofilierung mittels Durchflusszytometrie bewertet. Stoffwechselparameter umfassen Nüchternglukose, Insulin und Insulinresistenz (HOMA-IR) sowie die Körperzusammensetzung, bewertet durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) und bioelektrische Impedanzanalyse (BIA). Die RA-Krankheitsaktivität wird mithilfe validierter Maßnahmen wie CDAI und DAS28-CRP zusammen mit funktionellen Bewertungen wie dem Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ) evaluiert.

Fettgewebebiopsien werden zu Studienbeginn und in Woche 12 entnommen, um die Inflammasomaktivierung und GSDMD-vermittelte Signalwege zu bewerten. Die Analysen umfassen die Bewertung von NLRP3-Inflammasomkomponenten, Caspase-1-Aktivierung, GSDMD-Spaltung und Zytokinfreisetzung nach ex-vivo-Stimulation. Diese mechanistischen Studien geben Einblick in die biologischen Effekte von DSF auf die Fettgewebeentzündung und deren Beziehung zu systemischen und klinischen Ergebnissen.

Diese Pilotstudie soll vorläufige Daten zu Sicherheit, Machbarkeit und biologischer Aktivität generieren, um das Design zukünftiger größerer klinischer Studien zur gezielten Behandlung von Inflammasom-vermittelter Entzündung bei RA zu informieren.