Disulfiram nell'Artrite Reumatoide

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune cronica caratterizzata da infiammazione sinoviale, distruzione articolare e attivazione immunitaria sistemica. L'obesità è altamente prevalente tra gli individui con AR ed è associata a una maggiore attività della malattia, una ridotta risposta alla terapia e una maggiore compromissione funzionale. Evidenze emergenti suggeriscono che l'infiammazione del tessuto adiposo svolge un ruolo chiave nell'amplificare l'attivazione immunitaria sistemica nell'AR. Nell'obesità, l'infiltrazione macrofagica del tessuto adiposo porta all'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, con conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina (IL)-1β e l'IL-18. Questi processi contribuiscono all'infiammazione sistemica e possono esacerbare l'attività della malattia AR.

Gasdermin D (GSDMD) è un effettore critico a valle dell'attivazione dell'inflammasoma. La scissione di GSDMD da parte della caspasi-1 porta alla formazione di pori nella membrana cellulare, consentendo il rilascio di citochine infiammatorie e inducendo la piroptosi, una forma litica di morte cellulare programmata. Sebbene le terapie mirate all'IL-1β abbiano dimostrato un'efficacia limitata nell'AR, l'inibizione di GSDMD rappresenta una strategia più ampia per sopprimere molteplici vie infiammatorie mediate dall'inflammasoma.

Il disulfiram (DSF), un farmaco approvato dalla FDA per il disturbo da uso di alcol, è stato identificato come un potente inibitore della formazione di pori mediata da GSDMD. Studi preclinici dimostrano che il DSF riduce l'attivazione dell'inflammasoma, diminuisce il rilascio di citochine e migliora i parametri metabolici in modelli di obesità. Questi risultati supportano il riposizionamento del DSF come una nuova strategia terapeutica nell'AR, in particolare nei pazienti con obesità.

Questo studio è uno studio pilota di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare del DSF in adulti sovrappeso e obesi con AR attiva nonostante una terapia stabile con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Un totale di 20 partecipanti di età compresa tra 18 e 75 anni con indice di massa corporea (BMI) ≥25 kg/m² e malattia attiva (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) verranno arruolati e randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere DSF (250 mg al giorno) o placebo. La randomizzazione sarà stratificata in base al BMI per garantire un'allocazione bilanciata.

L'obiettivo primario è valutare la sicurezza e la tollerabilità del DSF in questa popolazione. Le valutazioni di sicurezza includeranno il monitoraggio degli eventi avversi utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), valutazioni di laboratorio (inclusi test di funzionalità epatica), segni vitali e outcome riportati dai pazienti relativi a neurotossicità e qualità della vita.

Gli obiettivi secondari ed esplorativi includono la valutazione dell'infiammazione sistemica, della funzione metabolica, dell'attività della malattia AR e della biologia del tessuto adiposo. L'infiammazione sistemica sarà valutata attraverso citochine circolanti (es. IL-1β, IL-6, fattore di necrosi tumorale-α) e profili di cellule immunitarie utilizzando la citometria a flusso. I parametri metabolici includeranno glicemia a digiuno, insulina e resistenza all'insulina (HOMA-IR), nonché la composizione corporea valutata tramite assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) e analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA). L'attività della malattia AR sarà valutata utilizzando misure validate tra cui CDAI e DAS28-CRP, insieme a valutazioni funzionali come il Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Biopsie del tessuto adiposo saranno ottenute al basale e alla settimana 12 per valutare l'attivazione dell'inflammasoma e le vie mediate da GSDMD. Le analisi includeranno la valutazione dei componenti dell'inflammasoma NLRP3, l'attivazione della caspasi-1, la scissione di GSDMD e il rilascio di citochine dopo stimolazione ex vivo. Questi studi meccanicistici forniranno informazioni sugli effetti biologici del DSF sull'infiammazione del tessuto adiposo e sulla sua relazione con gli outcome sistemici e clinici.

Questo studio pilota è progettato per generare dati preliminari su sicurezza, fattibilità e attività biologica per informare la progettazione di futuri studi clinici più ampi mirati all'infiammazione mediata da inflammasoma nell'AR.