Disulfirame dans la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation synoviale, une destruction articulaire et une activation immunitaire systémique. L'obésité est très répandue chez les personnes atteintes de PR et est associée à une activité accrue de la maladie, une réponse réduite au traitement et une altération fonctionnelle plus importante. Des preuves émergentes suggèrent que l'inflammation du tissu adipeux joue un rôle clé dans l'amplification de l'activation immunitaire systémique dans la PR. Dans l'obésité, l'infiltration macrophagique du tissu adipeux conduit à l'activation de l'inflammasome NLRP3, entraînant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine (IL)-1β et l'IL-18. Ces processus contribuent à l'inflammation systémique et peuvent exacerber l'activité de la PR.

La gasdermine D (GSDMD) est un effecteur en aval critique de l'activation de l'inflammasome. Le clivage de la GSDMD par la caspase-1 entraîne la formation de pores dans la membrane cellulaire, permettant la libération de cytokines inflammatoires et induisant la pyroptose, une forme lyrique de mort cellulaire programmée. Bien que les thérapies ciblant l'IL-1β aient démontré une efficacité limitée dans la PR, l'inhibition de la GSDMD représente une stratégie plus large pour supprimer plusieurs voies inflammatoires médiées par l'inflammasome.

Le disulfirame (DSF), un médicament approuvé par la FDA pour le trouble de l'usage de l'alcool, a été identifié comme un puissant inhibiteur de la formation de pores médiée par la GSDMD. Des études précliniques démontrent que le DSF réduit l'activation de l'inflammasome, diminue la libération de cytokines et améliore les paramètres métaboliques dans des modèles d'obésité. Ces résultats soutiennent le repositionnement du DSF comme une nouvelle stratégie thérapeutique dans la PR, en particulier chez les patients obèses.

Cette étude est un essai pilote de 12 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité préliminaire du DSF chez des adultes en surpoids et obèses atteints de PR active malgré un traitement stable par médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD). Un total de 20 participants âgés de 18 à 75 ans avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥25 kg/m² et une maladie active (indice d'activité clinique de la maladie [CDAI] >10) seront inclus et randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit du DSF (250 mg par jour) soit un placebo. La randomisation sera stratifiée par IMC pour garantir une allocation équilibrée.

L'objectif principal est d'évaluer la sécurité et la tolérance du DSF dans cette population. Les évaluations de sécurité incluront la surveillance des événements indésirables à l'aide des Critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0), des évaluations de laboratoire (y compris les tests de la fonction hépatique), des signes vitaux et des résultats rapportés par les patients concernant la neurotoxicité et la qualité de vie.

Les objectifs secondaires et exploratoires incluent l'évaluation de l'inflammation systémique, de la fonction métabolique, de l'activité de la PR et de la biologie du tissu adipeux. L'inflammation systémique sera évaluée par les cytokines circulantes (par exemple, IL-1β, IL-6, facteur de nécrose tumorale-α) et le profilage des cellules immunitaires par cytométrie en flux. Les paramètres métaboliques incluront la glycémie à jeun, l'insuline et la résistance à l'insuline (HOMA-IR), ainsi que la composition corporelle évaluée par absorptiométrie à rayons X en double énergie (DEXA) et analyse d'impédance bioélectrique (BIA). L'activité de la PR sera évaluée à l'aide de mesures validées incluant le CDAI et le DAS28-CRP, ainsi que des évaluations fonctionnelles telles que le questionnaire modifié d'évaluation de la santé (MDHAQ).

Des biopsies de tissu adipeux seront réalisées à l'inclusion et à la semaine 12 pour évaluer l'activation de l'inflammasome et les voies médiées par la GSDMD. Les analyses incluront l'évaluation des composants de l'inflammasome NLRP3, l'activation de la caspase-1, le clivage de la GSDMD et la libération de cytokines après stimulation ex vivo. Ces études mécanistiques fourniront un aperçu des effets biologiques du DSF sur l'inflammation du tissu adipeux et sa relation avec les résultats systémiques et cliniques.

Cette étude pilote est conçue pour générer des données préliminaires sur la sécurité, la faisabilité et l'activité biologique afin d'éclairer la conception de futurs essais cliniques plus larges ciblant l'inflammation médiée par l'inflammasome dans la PR.