Disulfiram i reumatoid arthritis

Reumatoid arthritis (RA) er en kronisk autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved synovial inflammation, ledødelæggelse og systemisk immunaktivering. Fedme er meget udbredt blandt personer med RA og er forbundet med øget sygdomsaktivitet, reduceret respons på terapi og større funktionel nedsættelse. Nyere evidens tyder på, at fedtvævs-inflammation spiller en nøglerolle i at forstærke den systemiske immunaktivering ved RA. Ved fedme fører makrofag-infiltration af fedtvæv til aktivering af NLRP3-inflammasomen, hvilket resulterer i produktionen af pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin (IL)-1β og IL-18. Disse processer bidrager til systemisk inflammation og kan forværre RA-sygdomsaktiviteten.

Gasdermin D (GSDMD) er en kritisk downstream-effektor af inflammasom-aktivering. Spaltning af GSDMD ved caspase-1 resulterer i pore-dannelse i cellemembranen, hvilket muliggør frigivelsen af inflammatoriske cytokiner og inducerer pyroptose, en lytisk form for programmeret celledød. Mens terapier rettet mod IL-1β har vist begrænset effektivitet ved RA, repræsenterer hæmning af GSDMD en bredere strategi til at undertrykke flere inflammasom-medierede inflammatoriske signalveje.

Disulfiram (DSF), et FDA-godkendt lægemiddel til alkoholbrugsforstyrrelse, er identificeret som en potent hæmmer af GSDMD-medieret pore-dannelse. Prækliniske studier viser, at DSF reducerer inflammasom-aktivering, mindsker cytokinfrigivelse og forbedrer metaboliske parametre i fedmemodeller. Disse fund understøtter genanvendelsen af DSF som en ny terapeutisk strategi ved RA, især hos patienter med fedme.

Dette studie er et 12-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret pilotforsøg designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effektivitet af DSF hos overvægtige og fede voksne med aktiv RA på trods af stabil sygdomsmodificerende antireumatisk medicin (DMARD)-terapi. I alt 20 deltagere i alderen 18-75 år med body mass index (BMI) ≥25 kg/m² og aktiv sygdom (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) vil blive indskrevet og randomiseret i et 1:1-forhold til at modtage enten DSF (250 mg dagligt) eller placebo. Randomiseringen vil blive stratificeret efter BMI for at sikre en afbalanceret allokering.

Det primære mål er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af DSF i denne population. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte overvågning af bivirkninger ved hjælp af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), laboratorievurderinger (inklusive leverfunktionstests), vitale tegn og patientrapporterede resultater relateret til neurotoksisitet og livskvalitet.

Sekundære og udforskende mål omfatter evaluering af systemisk inflammation, metabolisk funktion, RA-sygdomsaktivitet og fedtvævsbiologi. Systemisk inflammation vil blive vurderet gennem cirkulerende cytokiner (f.eks. IL-1β, IL-6, tumornekrosefaktor-α) og immuncelprofilering ved hjælp af flowcytometri. Metaboliske parametre vil omfatte fastende glukose, insulin og insulinresistens (HOMA-IR), samt krops-sammensætning vurderet ved dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) og bioelektrisk impedansanalyse (BIA). RA-sygdomsaktivitet vil blive evalueret ved hjælp af validerede mål inklusive CDAI og DAS28-CRP, sammen med funktionelle vurderinger såsom Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Fedtvævsbiopsier vil blive taget ved baseline og uge 12 for at vurdere inflammasom-aktivering og GSDMD-medierede signalveje. Analyser vil omfatte evaluering af NLRP3-inflammasom-komponenter, caspase-1-aktivering, GSDMD-spaltning og cytokinfrigivelse efter ex vivo-stimulering. Disse mekanistiske studier vil give indsigt i de biologiske effekter af DSF på fedtvævs-inflammation og dets forhold til systemiske og kliniske resultater.

Dette pilotstudie er designet til at generere foreløbige data om sikkerhed, gennemførlighed og biologisk aktivitet for at informere designet af fremtidige større kliniske forsøg rettet mod inflammasom-medieret inflammation ved RA.