Дисульфирам при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся синовиальным воспалением, разрушением суставов и системной иммунной активацией. Ожирение широко распространено среди лиц с РА и связано с повышенной активностью заболевания, снижением ответа на терапию и большими функциональными нарушениями. Новые данные свидетельствуют о том, что воспаление жировой ткани играет ключевую роль в усилении системной иммунной активации при РА. При ожирении инфильтрация макрофагами жировой ткани приводит к активации инфламмасомы NLRP3, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1β и ИЛ-18. Эти процессы способствуют системному воспалению и могут усугублять активность заболевания РА.

Газдермин D (GSDMD) является критическим нижестоящим эффектором активации инфламмасомы. Расщепление GSDMD каспазой-1 приводит к образованию пор в клеточной мембране, обеспечивая высвобождение воспалительных цитокинов и индуцируя пироптоз — литическую форму запрограммированной клеточной смерти. В то время как терапия, нацеленная на ИЛ-1β, продемонстрировала ограниченную эффективность при РА, ингибирование GSDMD представляет собой более широкую стратегию подавления множественных инфламмасом-опосредованных воспалительных путей.

Дисульфирам (DSF), одобренный FDA препарат для лечения алкогольного расстройства, был идентифицирован как мощный ингибитор опосредованного GSDMD образования пор. Доклинические исследования показывают, что DSF снижает активацию инфламмасомы, уменьшает высвобождение цитокинов и улучшает метаболические параметры в моделях ожирения. Эти данные поддерживают перепрофилирование DSF в качестве новой терапевтической стратегии при РА, особенно у пациентов с ожирением.

Данное исследование представляет собой 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное испытание, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и предварительной эффективности DSF у взрослых с избыточным весом и ожирением, страдающих активным РА, несмотря на стабильную терапию болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БМПРП). Всего 20 участников в возрасте 18–75 лет с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² и активным заболеванием (Индекс клинической активности заболевания [CDAI] >10) будут включены и рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо DSF (250 мг ежедневно), либо плацебо. Рандомизация будет стратифицирована по ИМТ для обеспечения сбалансированного распределения.

Основная цель — оценить безопасность и переносимость DSF в этой популяции. Оценка безопасности будет включать мониторинг нежелательных явлений с использованием Общих терминологических критериев для нежелательных явлений (CTCAE v5.0), лабораторные исследования (включая тесты функции печени), показатели жизненно важных функций и результаты, сообщаемые пациентами, связанные с нейротоксичностью и качеством жизни.

Вторичные и исследовательские цели включают оценку системного воспаления, метаболической функции, активности заболевания РА и биологии жировой ткани. Системное воспаление будет оцениваться по циркулирующим цитокинам (например, ИЛ-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α) и профилированию иммунных клеток с помощью проточной цитометрии. Метаболические параметры будут включать глюкозу натощак, инсулин и инсулинорезистентность (HOMA-IR), а также состав тела, оцененный с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) и биоимпедансного анализа (BIA). Активность заболевания РА будет оцениваться с использованием валидированных мер, включая CDAI и DAS28-CRP, наряду с функциональными оценками, такими как Модифицированный опросник оценки здоровья (MDHAQ).

Биопсии жировой ткани будут получены на исходном уровне и на 12-й неделе для оценки активации инфламмасомы и опосредованных GSDMD путей. Анализы будут включать оценку компонентов инфламмасомы NLRP3, активации каспазы-1, расщепления GSDMD и высвобождения цитокинов после ex vivo стимуляции. Эти механистические исследования дадут представление о биологических эффектах DSF на воспаление жировой ткани и его связи с системными и клиническими исходами.

Это пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных о безопасности, осуществимости и биологической активности, чтобы информировать дизайн будущих более крупных клинических испытаний, направленных на инфламмасом-опосредованное воспаление при РА.