Disulfiram u revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění charakterizované zánětem synovie, destrukcí kloubů a systémovou imunitní aktivací. Obezita je u jedinců s RA velmi rozšířená a je spojena se zvýšenou aktivitou onemocnění, sníženou odpovědí na terapii a větším funkčním postižením. Nová zjištění naznačují, že zánět tukové tkáně hraje klíčovou roli při zesilování systémové imunitní aktivace u RA. Při obezitě vede infiltrace makrofágů do tukové tkáně k aktivaci NLRP3 inflamazomu, což vede k produkci prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL)-1β a IL-18. Tyto procesy přispívají k systémovému zánětu a mohou zhoršovat aktivitu onemocnění RA.

Gasdermin D (GSDMD) je kritický downstremový efektor aktivace inflamazomu. Štěpení GSDMD kaspázou-1 vede k tvorbě pórů v buněčné membráně, což umožňuje uvolňování zánětlivých cytokinů a vyvolává pyroptózu, lyrickou formu programované buněčné smrti. Zatímco terapie cílené na IL-1β prokázaly omezenou účinnost u RA, inhibice GSDMD představuje širší strategii k potlačení více zánětlivých drah zprostředkovaných inflamazomem.

Disulfiram (DSF), léčivo schválené FDA pro léčbu poruchy užívání alkoholu, byl identifikován jako účinný inhibitor tvorby pórů zprostředkované GSDMD. Preklinické studie prokazují, že DSF snižuje aktivaci inflamazomu, snižuje uvolňování cytokinů a zlepšuje metabolické parametry v modelech obezity. Tato zjištění podporují přeúčelování DSF jako nové terapeutické strategie u RA, zejména u pacientů s obezitou.

Tato studie je 12týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti DSF u dospělých s nadváhou a obezitou s aktivní RA navzdory stabilní terapii chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD). Celkem 20 účastníků ve věku 18-75 let s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥25 kg/m² a aktivním onemocněním (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) bude zařazeno a randomizováno v poměru 1:1 k přijímání buď DSF (250 mg denně) nebo placeba. Randomizace bude stratifikována podle BMI, aby bylo zajištěno vyvážené rozdělení.

Primárním cílem je posoudit bezpečnost a snášenlivost DSF v této populaci. Bezpečnostní hodnocení bude zahrnovat monitorování nežádoucích příhod pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), laboratorní vyšetření (včetně jaterních testů), vitální funkce a pacienty hlášené výsledky týkající se neurotoxicity a kvality života.

Sekundární a průzkumné cíle zahrnují vyhodnocení systémového zánětu, metabolické funkce, aktivity onemocnění RA a biologie tukové tkáně. Systémový zánět bude hodnocen pomocí cirkulujících cytokinů (např. IL-1β, IL-6, tumor nekrotizující faktor-α) a profilování imunitních buněk pomocí průtokové cytometrie. Metabolické parametry budou zahrnovat glykémii nalačno, inzulin a inzulinovou rezistenci (HOMA-IR), stejně jako složení těla hodnocené pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DEXA) a bioelektrické impedanční analýzy (BIA). Aktivita onemocnění RA bude hodnocena pomocí validovaných měření včetně CDAI a DAS28-CRP, spolu s funkčními hodnoceními, jako je Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Biopsie tukové tkáně budou získány na začátku a v 12. týdnu k posouzení aktivace inflamazomu a drah zprostředkovaných GSDMD. Analýzy budou zahrnovat vyhodnocení složek NLRP3 inflamazomu, aktivace kaspázy-1, štěpení GSDMD a uvolňování cytokinů po ex vivo stimulaci. Tyto mechanistické studie poskytnou vhled do biologických účinků DSF na zánět tukové tkáně a jeho vztahu k systémovým a klinickým výsledkům.

Tato pilotní studie je navržena k získání předběžných údajů o bezpečnosti, proveditelnosti a biologické aktivitě, které poskytnou informace pro návrh budoucích větších klinických studií cílených na zánět zprostředkovaný inflamazomem u RA.