Disulfiram na Artrite Reumatóide

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crónica caracterizada por inflamação sinovial, destruição articular e ativação imunitária sistémica. A obesidade é altamente prevalente entre indivíduos com AR e está associada a um aumento da atividade da doença, redução da resposta à terapia e maior incapacidade funcional. Evidências emergentes sugerem que a inflamação do tecido adiposo desempenha um papel fundamental na amplificação da ativação imunitária sistémica na AR. Na obesidade, a infiltração de macrófagos no tecido adiposo leva à ativação do inflamassoma NLRP3, resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina (IL)-1β e IL-18. Estes processos contribuem para a inflamação sistémica e podem exacerbar a atividade da doença da AR.

A Gasdermina D (GSDMD) é um efetor a jusante crítico da ativação do inflamassoma. A clivagem da GSDMD pela caspase-1 resulta na formação de poros na membrana celular, permitindo a libertação de citocinas inflamatórias e induzindo piroptose, uma forma lítica de morte celular programada. Embora terapias direcionadas à IL-1β tenham demonstrado eficácia limitada na AR, a inibição da GSDMD representa uma estratégia mais abrangente para suprimir múltiplas vias inflamatórias mediadas por inflamassomas.

O Dissulfiram (DSF), um medicamento aprovado pela FDA para o transtorno do uso de álcool, foi identificado como um potente inibidor da formação de poros mediada pela GSDMD. Estudos pré-clínicos demonstram que o DSF reduz a ativação do inflamassoma, diminui a libertação de citocinas e melhora parâmetros metabólicos em modelos de obesidade. Estes achados suportam o reposicionamento do DSF como uma nova estratégia terapêutica na AR, particularmente em doentes com obesidade.

Este estudo é um ensaio piloto de 12 semanas, randomizado, duplamente cego e controlado por placebo, concebido para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar do DSF em adultos com excesso de peso e obesidade com AR ativa, apesar de terapia estável com fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMD). Um total de 20 participantes com idades entre os 18 e os 75 anos com índice de massa corporal (IMC) ≥25 kg/m² e doença ativa (Índice de Atividade da Doença Clínica [CDAI] >10) serão recrutados e randomizados numa proporção de 1:1 para receber DSF (250 mg diários) ou placebo. A randomização será estratificada por IMC para garantir uma alocação equilibrada.

O objetivo principal é avaliar a segurança e tolerabilidade do DSF nesta população. As avaliações de segurança incluirão monitorização de eventos adversos utilizando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE v5.0), avaliações laboratoriais (incluindo testes de função hepática), sinais vitais e resultados relatados pelos doentes relacionados com neurotoxicidade e qualidade de vida.

Os objetivos secundários e exploratórios incluem a avaliação da inflamação sistémica, função metabólica, atividade da doença da AR e biologia do tecido adiposo. A inflamação sistémica será avaliada através de citocinas circulantes (ex.: IL-1β, IL-6, fator de necrose tumoral-α) e perfil de células imunitárias utilizando citometria de fluxo. Os parâmetros metabólicos incluirão glicemia em jejum, insulina e resistência à insulina (HOMA-IR), bem como composição corporal avaliada por absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) e análise de impedância bioelétrica (BIA). A atividade da doença da AR será avaliada utilizando medidas validadas, incluindo CDAI e DAS28-PCR, juntamente com avaliações funcionais como o Questionário de Avaliação de Saúde Modificado (MDHAQ).

Biópsias de tecido adiposo serão obtidas na linha de base e na Semana 12 para avaliar a ativação do inflamassoma e vias mediadas pela GSDMD. As análises incluirão avaliação de componentes do inflamassoma NLRP3, ativação da caspase-1, clivagem da GSDMD e libertação de citocinas após estimulação ex vivo. Estes estudos mecanísticos fornecerão informações sobre os efeitos biológicos do DSF na inflamação do tecido adiposo e a sua relação com os resultados sistémicos e clínicos.

Este estudo piloto está concebido para gerar dados preliminares sobre segurança, viabilidade e atividade biológica para informar o desenho de futuros ensaios clínicos maiores direcionados à inflamação mediada por inflamassomas na AR.