류마티스 관절염에서의 디설피람

류마티스 관절염(RA)은 활막 염증, 관절 파괴 및 전신 면역 활성화를 특징으로 하는 만성 자가면역 질환입니다. 비만은 RA 환자에서 매우 흔하며, 질병 활동성 증가, 치료 반응 감소 및 기능 장애 증가와 연관됩니다. 새로운 증거들은 지방 조직 염증이 RA에서 전신 면역 활성화를 증폭시키는 핵심 역할을 한다고 시사합니다. 비만에서는 지방 조직의 대식세포 침윤이 NLRP3 인플라마솜의 활성화를 유도하여 인터루킨(IL)-1β 및 IL-18과 같은 전염증성 사이토카인의 생성을 초래합니다. 이러한 과정들은 전신 염증에 기여하며 RA 질병 활동성을 악화시킬 수 있습니다.

Gasdermin D(GSDMD)는 인플라마솜 활성화의 중요한 하류 효과자입니다. 카스파제-1에 의한 GSDMD의 절단은 세포막에 구멍 형성을 유발하여 염증성 사이토카인의 방출을 가능하게 하고, 프로그래밍된 세포 사멸의 용해 형태인 피로프토시스를 유도합니다. IL-1β를 표적으로 하는 치료법들이 RA에서 제한된 효능을 보여왔지만, GSDMD 억제는 다중 인플라마솜 매개 염증 경로를 억제하는 더 포괄적인 전략을 나타냅니다.

알코올 사용 장애에 대한 FDA 승인 약물인 디설피람(DSF)은 GSDMD 매개 구멍 형성의 강력한 억제제로 확인되었습니다. 전임상 연구들은 DSF가 비만 모델에서 인플라마솜 활성화를 감소시키고, 사이토카인 방출을 줄이며, 대사 매개변수를 개선한다는 것을 입증합니다. 이러한 발견들은 특히 비만 환자에서 RA에 대한 새로운 치료 전략으로 DSF의 재창출을 지지합니다.

본 연구는 안정적인 질환 수정 항류마티스 약물(DMARD) 치료에도 불구하고 활동성 RA를 가진 과체중 및 비만 성인에서 DSF의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 설계된 12주간의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 시험입니다. 체질량 지수(BMI) ≥25 kg/m² 및 활동성 질환(임상 질병 활동 지수[CDAI] >10)을 가진 18-75세 참가자 총 20명이 등록되어 1:1 비율로 무작위 배정되어 DSF(일일 250mg) 또는 위약을 투여받게 됩니다. 무작위 배정은 균형 있는 할당을 보장하기 위해 BMI에 따라 층화됩니다.

주요 목표는 이 집단에서 DSF의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 안전성 평가에는 일반적 부작용 용어 기준(CTCAE v5.0)을 사용한 이상반응 모니터링, 검사실 평가(간 기능 검사 포함), 활력 징후 및 신경독성과 삶의 질과 관련된 환자 보고 결과가 포함됩니다.

2차 및 탐색적 목표에는 전신 염증, 대사 기능, RA 질병 활동성 및 지방 조직 생물학 평가가 포함됩니다. 전신 염증은 순환 사이토카인(예: IL-1β, IL-6, 종양 괴사 인자-α) 및 유세포 분석을 사용한 면역 세포 프로파일링을 통해 평가됩니다. 대사 매개변수에는 공복 혈당, 인슐린 및 인슐린 저항성(HOMA-IR), 이중 에너지 X선 흡수계측법(DEXA) 및 생체전기임피던스 분석(BIA)으로 평가된 체성분이 포함됩니다. RA 질병 활동성은 CDAI 및 DAS28-CRP를 포함한 검증된 측정 도구와 수정 건강 평가 설문지(MDHAQ)와 같은 기능 평가를 통해 평가됩니다.

기저선 및 12주차에 지방 조직 생검을 시행하여 인플라마솜 활성화 및 GSDMD 매개 경로를 평가합니다. 분석에는 생체 외 자극 후 NLRP3 인플라마솜 구성 요소, 카스파제-1 활성화, GSDMD 절단 및 사이토카인 방출 평가가 포함됩니다. 이러한 기전 연구들은 지방 조직 염증에 대한 DSF의 생물학적 효과와 전신 및 임상 결과와의 관계에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

이 파일럿 연구는 RA에서 인플라마솜 매개 염증을 표적으로 하는 향후 대규모 임상 시험 설계에 정보를 제공하기 위해 안전성, 실행 가능성 및 생물학적 활성에 대한 예비 데이터를 생성하도록 설계되었습니다.