Disulfiram w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekła choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się zapaleniem błony maziowej, zniszczeniem stawów i ogólnoustrojową aktywacją immunologiczną. Otyłość występuje bardzo często u osób z RZS i wiąże się ze zwiększoną aktywnością choroby, zmniejszoną odpowiedzią na terapię oraz większym upośledzeniem funkcjonalnym. Coraz więcej dowodów sugeruje, że zapalenie tkanki tłuszczowej odgrywa kluczową rolę w nasilaniu ogólnoustrojowej aktywacji immunologicznej w RZS. W otyłości naciek makrofagów do tkanki tłuszczowej prowadzi do aktywacji inflamasomu NLRP3, co skutkuje produkcją prozapalnych cytokin, takich jak interleukina (IL)-1β i IL-18. Procesy te przyczyniają się do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i mogą nasilać aktywność RZS.

Gasdermina D (GSDMD) jest kluczowym efektorem leżącym w dalszej części szlaku aktywacji inflamasomu. Rozszczepienie GSDMD przez kaspazę-1 prowadzi do tworzenia porów w błonie komórkowej, umożliwiając uwalnianie zapalnych cytokin i indukując piroptozę, lityczną formę zaprogramowanej śmierci komórki. Podczas gdy terapie ukierunkowane na IL-1β wykazały ograniczoną skuteczność w RZS, inhibicja GSDMD stanowi szerszą strategię hamowania wielu szlaków zapalnych mediowanych przez inflamasom.

Disulfiram (DSF), lek zatwierdzony przez FDA do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, został zidentyfikowany jako silny inhibitor tworzenia porów mediowanego przez GSDMD. Badania przedkliniczne wykazują, że DSF zmniejsza aktywację inflamasomu, obniża uwalnianie cytokin i poprawia parametry metaboliczne w modelach otyłości. Odkrycia te wspierają ponowne wykorzystanie DSF jako nowej strategii terapeutycznej w RZS, szczególnie u pacjentów z otyłością.

Niniejsze badanie to 12-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo pilotażowe badanie, zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności DSF u dorosłych z nadwagą i otyłością z aktywnym RZS pomimo stabilnej terapii modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwreumatycznymi (DMARD). W sumie 20 uczestników w wieku 18-75 lat z wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥25 kg/m² i aktywną chorobą (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) zostanie włączonych i randomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania DSF (250 mg dziennie) lub placebo. Randomizacja będzie warstwowana według BMI, aby zapewnić zrównoważoną alokację.

Głównym celem jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji DSF w tej populacji. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować monitorowanie zdarzeń niepożądanych z wykorzystaniem Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), badania laboratoryjne (w tym próby wątrobowe), parametry życiowe oraz zgłaszane przez pacjentów wyniki dotyczące neurotoksyczności i jakości życia.

Cele drugorzędowe i eksploracyjne obejmują ocenę ogólnoustrojowego stanu zapalnego, funkcji metabolicznych, aktywności RZS oraz biologii tkanki tłuszczowej. Stan zapalny ogólnoustrojowy będzie oceniany na podstawie krążących cytokin (np. IL-1β, IL-6, czynnik martwicy nowotworów-α) oraz profilowania komórek immunologicznych przy użyciu cytometrii przepływowej. Parametry metaboliczne będą obejmować glukozę na czczo, insulinę i insulinooporność (HOMA-IR), a także skład ciała oceniany za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej podwójnej energii (DEXA) i analizy impedancji bioelektrycznej (BIA). Aktywność RZS będzie oceniana za pomocą zwalidowanych miar, w tym CDAI i DAS28-CRP, wraz z ocenami funkcjonalnymi, takimi jak zmodyfikowany kwestionariusz oceny stanu zdrowia (MDHAQ).

Biopsje tkanki tłuszczowej będą pobierane na początku badania i w 12. tygodniu w celu oceny aktywacji inflamasomu i szlaków mediowanych przez GSDMD. Analizy będą obejmować ocenę składników inflamasomu NLRP3, aktywacji kaspazy-1, rozszczepienia GSDMD oraz uwalniania cytokin po stymulacji ex vivo. Te badania mechanistyczne dostarczą wglądu w biologiczne efekty DSF na zapalenie tkanki tłuszczowej i jego związek z ogólnoustrojowymi i klinicznymi wynikami.

To badanie pilotażowe ma na celu wygenerowanie wstępnych danych dotyczących bezpieczeństwa, wykonalności i aktywności biologicznej, aby wesprzeć projektowanie przyszłych większych badań klinicznych ukierunkowanych na zapalenie mediowane przez inflamasom w RZS.