Disulfiram ved revmatoid artritt

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk autoimmun sykdom kjennetegnet ved synovitt (leddbetennelse), leddødeleggelse og systemisk immunaktivering. Fedme er svært utbredt blant personer med RA og er forbundet med økt sykdomsaktivitet, redusert respons på behandling og større funksjonsnedsettelse. Nyere forskning tyder på at fettvevsbetennelse spiller en nøkkelrolle i å forsterke systemisk immunaktivering ved RA. Ved fedme fører makrofaginflitrasjon i fettvev til aktivering av NLRP3-inflammasomet, noe som resulterer i produksjon av proinflammatoriske cytokiner som interleukin (IL)-1β og IL-18. Disse prosessene bidrar til systemisk betennelse og kan forverre RA-sykdomsaktiviteten.

Gasdermin D (GSDMD) er en kritisk nedstrømeseffektor av inflammasomaktivering. Spalting av GSDMD ved kaspase-1 resulterer i poreformasjon i cellemembranen, som muliggjør frigjøring av inflammatoriske cytokiner og induserer pyroptose, en lytisk form for programmert celledød. Mens behandlinger rettet mot IL-1β har vist begrenset effekt ved RA, representerer hemming av GSDMD en bredere strategi for å undertrykke flere inflammasom-mediert inflammatoriske signalveier.

Disulfiram (DSF), et FDA-godkjent legemiddel for alkoholbrukslidelse, er identifisert som en potent inhibitor av GSDMD-mediert poreformasjon. Prekliniske studier viser at DSF reduserer inflammasomaktivering, minsker cytokinfrigjøring og forbedrer metabolske parametere i fedmemodeller. Disse funnene støtter ombruk av DSF som en ny terapeutisk strategi ved RA, spesielt hos pasienter med fedme.

Denne studien er en 12-ukers, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert pilotstudie designet for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig effekt av DSF hos overvektige og fedme voksne med aktiv RA til tross for stabil sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (DMARD)-behandling. Totalt 20 deltakere i alderen 18-75 år med kroppsmasseindeks (KMI) ≥25 kg/m² og aktiv sykdom (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) vil bli inkludert og randomisert i forholdet 1:1 til å motta enten DSF (250 mg daglig) eller placebo. Randomiseringen vil bli stratifisert etter KMI for å sikre balansert allokering.

Det primære målet er å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av DSF i denne populasjonen. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere overvåking av bivirkninger ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), laboratorieundersøkelser (inkludert leverfunksjonstester), vitale tegn og pasientrapporterte utfall relatert til nevrotoksisitet og livskvalitet.

Sekundære og utforskende mål inkluderer evaluering av systemisk betennelse, metabolsk funksjon, RA-sykdomsaktivitet og fettvevsbiologi. Systemisk betennelse vil bli vurdert gjennom sirkulerende cytokiner (f.eks. IL-1β, IL-6, tumor nekrose faktor-α) og immuncellesammensetning ved bruk av flowcytometri. Metabolske parametere vil inkludere fastende glukose, insulin og insulinresistens (HOMA-IR), samt kroppssammensetning vurdert ved dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) og bioelektrisk impedansanalyse (BIA). RA-sykdomsaktivitet vil bli evaluert ved bruk av validerte mål inkludert CDAI og DAS28-CRP, sammen med funksjonsvurderinger som Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Fettvevsbiopsier vil bli tatt ved baseline og uke 12 for å vurdere inflammasomaktivering og GSDMD-mediert signalveier. Analyser vil inkludere evaluering av NLRP3-inflammasomkomponenter, kaspase-1-aktivering, GSDMD-spalting og cytokinfrigjøring etter eks vivo-stimulering. Disse mekanistiske studiene vil gi innsikt i de biologiske effektene av DSF på fettvevsbetennelse og dets forhold til systemiske og kliniske utfall.

Denne pilotstudien er designet for å generere foreløpige data om sikkerhet, gjennomførbarhet og biologisk aktivitet for å informere designet av fremtidige større kliniske studier rettet mot inflammasom-mediert betennelse ved RA.