Disulfiram bij Reumatoïde Artritis

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door synoviale ontsteking, gewrichtsdestructie en systemische immuunactivatie. Obesitas komt veel voor bij personen met RA en wordt geassocieerd met verhoogde ziekteactiviteit, verminderde respons op therapie en grotere functionele beperkingen. Opkomend bewijs suggereert dat ontsteking van vetweefsel een sleutelrol speelt bij het versterken van systemische immuunactivatie bij RA. Bij obesitas leidt macrofaaginfiltratie van vetweefsel tot activering van het NLRP3-inflammasoom, resulterend in de productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL)-1β en IL-18. Deze processen dragen bij aan systemische ontsteking en kunnen de RA-ziekteactiviteit verergeren.

Gasdermine D (GSDMD) is een kritische downstream-effector van inflammasoomactivering. Cleavage van GSDMD door caspase-1 resulteert in porievorming in het celmembraan, waardoor de afgifte van inflammatoire cytokinen mogelijk wordt en pyroptose wordt geïnduceerd, een lytische vorm van geprogrammeerde celdood. Hoewel therapieën gericht op IL-1β beperkte werkzaamheid hebben aangetoond bij RA, vertegenwoordigt remming van GSDMD een bredere strategie om meerdere inflammasoom-gemedieerde ontstekingsroutes te onderdrukken.

Disulfiram (DSF), een door de FDA goedgekeurd medicijn voor alcoholgebruiksstoornis, is geïdentificeerd als een krachtige remmer van GSDMD-gemedieerde porievorming. Preklinische studies tonen aan dat DSF inflammasoomactivering vermindert, cytokinenafgifte verlaagt en metabolische parameters verbetert in obesitasmodellen. Deze bevindingen ondersteunen de herbestemming van DSF als een nieuwe therapeutische strategie bij RA, met name bij patiënten met obesitas.

Deze studie is een 12-weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilotstudie die is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van DSF te evalueren bij volwassenen met overgewicht en obesitas met actieve RA ondanks stabiele ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD)-therapie. In totaal zullen 20 deelnemers van 18-75 jaar met een body mass index (BMI) ≥25 kg/m² en actieve ziekte (Clinical Disease Activity Index [CDAI] >10) worden ingeschreven en gerandomiseerd in een 1:1-verhouding om DSF (250 mg dagelijks) of placebo te ontvangen. Randomisatie wordt gestratificeerd op BMI om een gebalanceerde toewijzing te garanderen.

Het primaire doel is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van DSF in deze populatie. Veiligheidsbeoordelingen omvatten monitoring van bijwerkingen met behulp van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), laboratoriumevaluaties (inclusief levertesten), vitale functies en door patiënten gerapporteerde uitkomsten met betrekking tot neurotoxiciteit en kwaliteit van leven.

Secundaire en exploratieve doelstellingen omvatten evaluatie van systemische ontsteking, metabolische functie, RA-ziekteactiviteit en vetweefselbiologie. Systemische ontsteking wordt beoordeeld via circulerende cytokinen (bijv. IL-1β, IL-6, tumornecrosefactor-α) en immuuncelprofielbepaling met flowcytometrie. Metabole parameters omvatten nuchtere glucose, insuline en insulineresistentie (HOMA-IR), evenals lichaamssamenstelling beoordeeld door dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) en bio-elektrische impedantieanalyse (BIA). RA-ziekteactiviteit wordt geëvalueerd met gevalideerde maatregelen inclusief CDAI en DAS28-CRP, samen met functionele beoordelingen zoals de Modified Health Assessment Questionnaire (MDHAQ).

Vetweefselbiopten worden verkregen bij baseline en week 12 om inflammasoomactivering en GSDMD-gemedieerde routes te beoordelen. Analyses omvatten evaluatie van NLRP3-inflammasoomcomponenten, caspase-1-activering, GSDMD-cleavage en cytokinenafgifte na ex vivo-stimulatie. Deze mechanistische studies geven inzicht in de biologische effecten van DSF op vetweefselontsteking en de relatie met systemische en klinische uitkomsten.

Deze pilotstudie is ontworpen om voorlopige gegevens te genereren over veiligheid, haalbaarheid en biologische activiteit om het ontwerp van toekomstige grotere klinische onderzoeken gericht op inflammasoom-gemedieerde ontsteking bij RA te informeren.